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创伤性脑损伤（TBI）的定义是由外部物理力量（如交通事故、体育事故或意外跌倒）引起的脑损伤。它仍然是神经功能障碍和死亡的主要原因，并影响着全球所有年龄组的人，具有巨大的个人、健康和经济成本。认知缺陷和认知障碍（CI）是急性创伤性脑损伤的常见后果，即使是在最低程度的伤害严重程度下，如脑震荡或轻度创伤性脑损伤（mTBI）。先前的调查显示，约65 %的中度至重度TBI患者存在长期认知问题，多达15 %的mTBI患者存在持续性问题，包括CI。目前针对创伤性脑损伤的医疗干预包括药物治疗（如金刚烷胺）、手术干预（如开颅手术）、癫痫预防、钙通道阻滞剂、基于细胞的治疗和康复培训。 然而，由于创伤性脑损伤的复杂性，治疗和康复的结果往往不令人满意。尽管付出了相当大的努力，但仍缺乏对创伤后CI的有效治疗方法。因此，开发新的疗法来改善创伤性脑损伤后的功能恢复仍然至关重要。 近年来，TNS已被证明是一种有效的脑损伤康复方式。虽然各种研究通过增加脑损伤修复的脑血流、调节神经递质、保护血脑屏障的机制，但TNS介导的具体神经元亚型和回路机制仍不明确。因此，2023年6月，中山大学中山纪念医院的马超团队在Progress in Neurobiology杂志发表题为《Trigeminal nerve stimulation restores hippocampal dopamine deficiency to promote cognitive recovery in traumatic brain injury》的文章，探讨了TNS对创伤性脑损伤后CI的影响，并系统地解剖了TNS介导的小鼠神经回路。
  TNS改善创伤性脑损伤小鼠海马CI和逆转海马（HPC）的病理改变 首先作者想知道对创伤性脑损伤小鼠进行一周的TNS治疗是否有助于创伤后亚急性期的认知能力恢复。在这里，作者首先评估了TNS对TBI小鼠认知功能的治疗作用。 在T迷宫任务中，工作记忆被测试，对每个试验的反应都根据之前进行的活动发生变化。在这里，老鼠被要求记住和避免之前去过的手臂。使用两两对照组和治疗组的比较来计算和分析每个动物的正确比率。结果显示，TBI小鼠有工作记忆受损的趋势，在TNS处理后情况有所改善。 在新物体识别的任务中，TBI组的辨别指数较假手术组呈下降趋势；而TNS组小鼠对新目标的辨别能力有所恢复。 在嗅觉Go/No-Go任务中，失去水的老鼠事先学会了舔蔗糖溶液来应对两种气味中的一种。老鼠被训练在气味出现后通过舔溶液出口来获得奖励来区分两种气味。舔另一种气味的反应会导致加班时间的惩罚。结果显示，TNS治疗显著抑制了创伤性脑损伤小鼠感觉辨别学习能力的下降。
促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）+ PVN神经元是TNS诱导的认知增强的关键神经元亚型 接下来，作者探索了介导TNS诱导的认知增强的大脑回路。结果显示，CRH+ PVN神经元的化学激活有助于TBI小鼠的认知功能恢复（新物体识别和工作记忆），而该神经元群体的化学生成失活强烈阻断了这种效应。这些发现表明，CRH+ PVN神经元可能是改善创伤性脑损伤小鼠神经元活动和认知能力的中央回路模块的一个重要组成部分。
CRH+ PVN神经元的输出连通性 接下来，作者通过在PVN中注射了AAV-DIOmCherry的CRH-Cre小鼠的脑组织切片，探索了CRH+ PVN神经元的传出投射。投射到双侧黑质致密部/腹侧被盖区（SNc/VTA）的CRH+ PVN神经元与TH合并，TH是多巴胺（DA）合成途径的一种酶，突出了儿茶酚胺能结构。这些数据表明，lc相关通路可能也需要TNS诱导的认知增强，尽管不像中脑多巴胺系统那么显著。
 PVN通过中脑SNc/VTA DA系统投射到HPC 各种研究表明，SNc/VTA DA神经元广泛地投射到HPC，并被认为与认知特别相关。为了验证上述多巴胺能投射，作者将顺行跟踪病毒AAV-DIO-SYP-EGFP注射到DAT-Cre小鼠的SNc/VTA中。为了绘制DA轴突投射，作者对表达SYP-EGFP的SNc/VTA DA轴突进行了成像，然后观察了腹侧HPC中的DAT神经元纤维。基于以上，作者想知道TNS是否通过PVN-SNc/VTA-HPC神经回路改善认知能力。因此，作者同时将表达AAV的Cre依赖的Flp重组酶（AAV1-DIO-Flp）注射到PVN和表达AAV的Flp依赖的EGFP（AAV-fDIO-EGFP）注射到DAT-Cre小鼠的SNc/VTA中，以验证通路的完整性。通过这种方式，只有投射到AAV-DIO-Flp（PVN）注射部位的DAT+神经元被标记。在背侧和腹侧HPC中均观察到PVN投射的DAT+ SNc/VTA神经元纤维。综上所述，作者发现了一个PVNCRH→SNc/VTADAT→HPC神经元回路，它可能至少对调节TNS诱导的认知增强的某些方面至关重要。
总结 通过结合先进的技术，作者在这里揭示了TNS对改善创伤性脑损伤引起的CI的神经保护潜力。研究结果发现，40 Hz的TNS治疗有能力改善创伤性脑损伤小鼠的CI，并通过三叉神经节（TG）与中枢神经系统进行通信。跨突触病毒实验表明，TG通过下丘脑室旁核（PVN）的促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）神经元和黑质致密部/腹侧被盖区（SNc/VTA）的多巴胺转运体（DAT）神经元与海马（HPC）相连。在机制上，数据显示，TNS可以通过激活以下神经回路来增加HPC中多巴胺的释放：TG→CRH+PVN→DAT+SNc/VTA→HPC。大规模RNA测序证实了HPC中多巴胺相关基因表达的变化。本研究初步解释了TNS的疗效和机制，越来越证明神经刺激是治疗神经系统疾病的有效方法。 本研究揭示了TNS通过激活TBI小鼠的TG→PVN→SNc/VTA→HPC神经回路来改善认知功能，从而导致HPC中DA表达上调的潜在机制。这项关于TNS的疗效和机制的初步研究增加了越来越多的证据，表明神经刺激是治疗神经系统疾病的有用工具。本研究的潜在目的是为合理使用TNS治疗作为临床干预措施提供新的治疗思路。 原文链接：https:///10.1016/j.pneurobio.2023.102477 特别鸣谢 |
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