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卵巢早衰的发病率呈逐年上升趋势，从根本上修复卵巢早衰患者的卵巢功能，解决其生育问题是生殖医学的难点。近年来，临床研究人员使用细胞疗法治疗卵巢早衰，取得一定的效果。
示意图 卵巢早衰指女性在 40 岁前发生卵巢功能衰竭,出现原发性或者继发性闭经,伴有促性腺激素水 平升高和雌激素水平降低,以及围绝经期表现等, 被认为是早发性卵巢功能不全 ( POI) 中病情最严重的亚型。 全球 40 岁以下的女性人群中,约 1% 受卵巢早衰困扰。卵巢早衰是导致女性不孕的重要疾病之一，其病因包括染色体异常、放化疗损伤、卵巢手术操作史、代谢异 常、免疫调节异常、氧化应激、环境因素等，目前最常见的治疗方法为补充激素治疗，但是该方法无法解决患者的生育问题,还导致部分患者乳腺癌等 疾病的发病风险增加。 其他方法包括心理支持、脱氢表雄酮、辅酶 Q、褪黑素、免疫治疗以及改善生活 方式等,但均不能从根本上修复卵巢功能,常需要借助赠卵来解决患者生育问题。近年来，临床研究人员使用以干细胞为核心的细胞疗法治疗卵巢早衰及 POI, 取得一定疗效。 间充质干细胞（MSC） 是来源于中胚层中具有多向分化潜能的成体干细胞,最早被发现于骨髓中，具有多向分化、造血支持、低免疫原性、旁分泌及“ 归巢” 等特 点，可诱导分化为成骨细胞、软骨细胞、脂肪细胞、 神经细胞和生殖细胞等。 MSC 治疗卵巢早衰的机制主要有： (1)在添加各类生长因子例如视黄酸、骨形态发生蛋白 4、骨形态发生蛋白 8b 及转录生长因 子 β1 共培养条件下，MSC 可分化成生殖样细胞 。研究发现, 移植间充质干细胞可归巢至受损部位, 其可分化成为新的颗粒细胞或者具有分泌营养功能 的生殖细胞，而不是卵母细胞，但是 MSC 可能参与了卵母细胞的修复和合成； (2) MSC 通过上调 B 淋巴细胞瘤 2 ,下调 B 淋巴细胞瘤 2 相关 X 蛋白、 半胱氨酸蛋白酶 3和半胱氨酸蛋白酶 9 的表达，减少颗粒细胞的凋亡; (3) MSC 旁分泌各种细胞生长因子如血管内皮生长因子、肝细胞生长因子 1、 成纤维细胞生长因子 2、转化生长因子 β 等,与细胞 的存活、增殖、迁移以及血管的形成等有关 ; (4)MSC 可促进调节性 T 淋巴细胞的分化而在免疫 抑制中发挥重要作用 ; (5) MSC 有助于卵巢抗氧 化、抗纤维化。 研究表明,MSC 具有向损伤组织 迁移并定植(即“归巢”)的特点,“归巢”后可修复组织功能，静脉注射和卵巢原位注射 MSC 均能 修复卵巢早衰所致的内分泌紊乱。 MSC移植恢复排卵并自然受孕分娩 1 名健康婴儿 脐带血内含有胎儿生长发育期间产生的多种未成熟细胞，人脐带间充质干 细胞(HUC-MSC)主要来源于脐带组织或脐带血，取材方便，对供者无不利影响，便于保存，道德伦理限制性小，且与输注干细胞相关的病毒和病原微生物感染率远低于骨髓间充质干细胞（BMMSC）。 HUC-MSC 低表达主要组织相容性复合体Ⅰ,不表达主要组织相容性复合体Ⅱ，因此 具有低免疫原性。 南京大学医学院附属鼓楼医院的临床研究人员在行业国际期刊Sci China Life Sci. 上发表了题为Transplantation of UC-MSCs on collagen scaffold activates follicles in dormant ovaries of POF patients with long history of infertility（移植UC-MSCs激活长期不孕的卵巢早衰患者休眠卵巢中的卵泡）的临床研究报告。 该报告指出，卵巢早衰是一种难治性疾病，临床治疗的目标是恢复生育能力。在这项研究中，间充质干细胞可以通过FOXO3a和FOXO1的磷酸化在体外激活原始卵泡。 胶原蛋白/UC-MSCs移植到卵巢早衰患者的卵巢挽救了卵巢的整体功能，证据是雌二醇浓度升高，卵泡发育改善，窦卵泡数量增加。移植胶原/UC-MSCs或UC-MSCs后，卵巢早衰的妇女获得了成功的临床妊娠。 在该研究 HUC-MSC 移植 入 6 例卵巢早衰患者,其中有 1 例在术后 1 个月开始 恢复排卵,并自然受孕分娩 1 名健康婴儿。总之，胶原/UC-MSC移植可能为POF提供一种有效的治疗方法。 |
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