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三叉神经营养不良综合征（trigeminal trophic syndrome，TTS）亦称三叉神经营养性溃疡，是因中枢或外周性的损害累及三叉神经系统，引起三叉神经支配部位感觉障碍和营养性溃疡的一组临床综合征。1895年Wallenberg在描述首例延髓背外侧综合征时就提到TTS，此病影响了三叉神经核，表现为单侧面部感觉缺失。1933年，Loveman在英文著作中报道了1例TTS，此例继发于三叉神经感觉根部切断术。此后，McKenzie报道了2例类似病例，其中1例出现在听神经瘤切除术后。TTS典型的临床表现包括面部局部感觉麻木、感觉异常、疼痛及特征性单侧鼻翼溃疡，其症状可以持续数十年没有明显的缓解。到目前为止，TTS多为散发病例报道，发病率不高，国内鲜有报道。本文就TTS的发病机制、临床表现和治疗的最新进展进行阐述。 1.1 医源性的三叉神经损伤 TTS发病机制不完全明确，多发生于医源性的三叉神经损害之后（约50％），多出现在治疗三叉神经痛时，少数出现于治疗面部疼痛、丛集性头痛或者肿瘤等。治疗三叉神经痛所采用的神经外科方法，如三叉神经射频热凝术、加塞式神经节凝固术（酒精、甘油或其他液体注射）、三叉神经感觉根或周围支切断术等都可引起TTS。这些神经外科方法不同程度的损伤了三叉神经感觉纤维或三叉神经节而导致TTS。Monrad等认为约33％-75％的TTS有酒精注射凝固加塞式神经节手术史，Sadeghi等发现33％的TTS有三叉神经切断术史。然而，并非所有的三叉神经外科手术后都会出现TTS。 1.2 脑血管缺血性疾病 脑卒中所致脑干局部缺血也可引起TTS，其机制可能是损伤了三叉神经神经核。Sawada等报道，18例患有脑血管损害的TTS患者中，至少有8例有小脑后下动脉或前庭动脉分布区域的中风史。当缺血累及小脑后下动脉受损时，小脑后下动脉所供应的小脑和三叉神经核团的血流同时受到影响，从而出现三叉神经皮肤营养性溃疡。因此，皮肤营养性溃疡的表现与三叉神经供血所受损害的程度是直接相关的。Sadeghi等也报道，33％的TTS患者有中风史，其中一半有小脑后下动脉综合征（Wallenberg’s lateral medullary syndrome）。 1.3 疱疹病毒感染 值得提出的是，带状疱疹病毒感染是引起TTS一个非常重要的非医源性因素。最初的症状是皮疹，继而出现顽固性的瘙痒，同时，带状疱疹引起的末梢感觉神经核的退化使患者常有感觉麻木，从而产生类似自我诱导的溃疡。 1.4 不自主抓挠皮肤 患者对三叉神经辖区感觉异常或溃疡区域不自主地抓挠是诱发或加重TTS的一个重要因素。Sadeghi等认为，三叉神经感觉分支区域的感觉障碍可激发患者不自主地抓挠感觉麻木的区域，最终导致溃疡、瘢痕及组织缺损形成。此外，也有学者认为溃疡形成与三叉神经受损后血管舒缩功能失调、静脉回流减慢有关。 1.5 其他病因 引起TTS比较少见的病因包括头部创伤、颅骨切开术、感染（麻风病）、肿瘤（听神经瘤、星形细胞瘤、脑膜瘤）、延髓空洞症、脊髓变性、脑炎引起的帕金森综合征以及特发性因素等。见表1。
TTS可发生于任何年龄段，平均年龄约60岁，主要分布于中年女性。潜伏期从数天至30年不等，合并有神经系统变性疾病（如阿尔兹海默病等）的患者的潜伏期较长。TTS临床表现为进行性发展，Garza曾报道1例典型的TTS患者，该患者在行加塞式神经节凝固术后出现了单侧面部的感觉麻木，数天后出现了患侧面部的疼痛以及瘙痒。数年后，进展为患侧面部营养性溃疡及眼部的损害。现将TTS的临床表现介绍如下。 2.1 感觉障碍 感觉障碍一般为TTS首发的临床表现，患者因难以忍受感觉障碍所致的不适感而就诊。通常表现为单侧面部麻木及感觉异常，具体为皮肤痛温觉减退、发痒、烧灼感、刺痛感，甚至有皲裂脱皮；有的患者还表现为眼睛有异物感、压迫感。患者承认有不自主地抓挠和擦拭感觉障碍区域的病史，这可能为进一步形成和加重皮肤营养性溃疡的重要因素。 2.2 面部疼痛 面部疼痛常为TTS患者就诊的原因之一，其疼痛的强度非常严重。疼痛的性质表现为灼烧感、跳动感、刺痛感。据Garza报道，14例TTS患者中约50％患有面部疼痛。在这些患者中，严重强度的疼痛占大多数（6例），轻微疼痛的只有1例。同时有5例患者表现为持续性的神经性疼痛，其中3例患者还合并有神经痛的特征。面部疼痛可分布于三叉神经感觉分支中的任何一支，其中三叉神经第一分支常常受累。加巴喷丁、局部冰敷等可部分缓解面部疼痛。 2.3 皮肤营养性溃疡 随着病情的发展，TTS的患侧面部会出现皮肤营养性溃疡。起初表现为一个小的硬结或硬皮，继而发展为星月形溃疡，或称为Y形、三角形溃疡，见图1。溃疡主要分布在三叉神经第二分支（上颌神经）所支配的区域，特别是鼻翼及其附近。溃疡通常为单侧，很难愈合。由于鼻翼区缺少软骨，该区的皮肤溃疡损害会穿破皮肤表面，形成鼻翼部分缺损，从而导致鼻气流受损、通气损害。鼻尖由于受筛前神经鼻内侧支支配常不受累。然而，皮肤溃疡也可发生在三叉神经感觉纤维中的任何一支，例如溃疡可发生于面颊及上唇形成软组织瘢痕，从而会牵拉上嘴唇产生一种“嘲笑式”的表情。
图2：一例66岁男性的临床和影像学发现；A：局限于右半侧面部的多发溃疡；B：DWI可见脑干受累；引自：Linnemann BE, Neumann A, Shimanovich I. Multiple Facial Ulcers Following a Stroke. JAMA Neurol. 2021 Jul 19. Epub ahead of print. 2.4 眼部损害 有学者报道约18％的患者出现了角膜的损害，同时在角膜受损害的患者中约80％出现了角膜反射异常。眼睑或眼角的损害占16％，其中有2例出现眼睑缺损，且眼部的损害比预期的更加严重。 目前，TTS的诊断往往依据临床表现，暂无统一诊断标准，也易被误诊。一般有可疑的三叉神经损伤，面部局部感觉麻木、感觉异常及习惯性抓挠史，表现为特征性单侧鼻翼溃疡，并除外以下原因，则可临床诊断TTS。需排除：三叉神经痛、感染（细菌、寄生虫、单纯疱疹、梅毒、水痘、利什曼病、结核病、麻风病等）、肿瘤（基底细胞癌、鳞癌、肉瘤、淋巴瘤等）、血管炎、坏疽性脓皮病、面部皮炎等。因TTS组织学上无特异表现，仅显示慢性溃疡和小的炎性渗出及没有巨大细胞等，故难以从组织学上确定诊断。TTS常见的鉴别诊断如下。 3.1 三叉神经痛 早期应和三叉神经痛鉴别。三叉神经痛常局限于三叉神经一、二支分布区，发病骤发骤停，有闪电样、刀割样、烧灼样、顽固性、难以忍受的剧烈性疼痛。患者口角、鼻翼、颊部或舌部为敏感区，轻触可诱发，为扳机点，由此可以与TTS相鉴别。此外，三叉神经痛不具有TTS特异性的营养性溃疡。 3.2 肿瘤 临床上，TTS的表现可能与基底细胞癌或鳞状细胞癌相似，它们有共同的硬壳、红疹及容易出血的特征。肿瘤位于眶上裂或直接刺激三叉神经节时易产生严重的三叉神经第一、二支分布区疼痛。活组织检查可以鉴别。 3.3 疱疹感染 疱疹感染可出现类似于TTS的疼痛以及无法愈合的溃疡。细胞学检查和活组织检查有多核的巨大细胞可排除疱疹，还可通过蛋白电泳、免疫球蛋白分析和细胞免疫力的标志来排除免疫力低下从而进一步排除疱疹因素。最后，分子检测的手段，如PCR的DNA病毒检测，也可帮助做最后的诊断。 3.4 血管炎 血管炎如wegener性肉芽肿的病理特征与TTS相似，也可产生感觉障碍及溃疡。但血管炎多伴全身多系统表现，依靠免疫复合体、抗核抗体以及抗中心粒细胞胞质的抗体测定可做出鉴别。此外，肾脏的病理学特征可提示血管炎的诊断。 TTS的治疗具有极大的挑战性，它涉及多种领域，包括神经病学、皮肤病学、眼科学、整形外科学等。除少部分患者未经特殊处理而自愈外，绝大多数患者需要药物或手术等干预。由于TTS报道病例有限，目前还未达成一致的诊疗方案。综合目前文献，治疗主要包括健康教育、药物治疗、物理疗法和外科治疗等。 4.1 健康教育 自我抓挠行为是溃疡形成的关键因素，有学者报道，部分TTS的患者否认有自我抓挠事实，也有部分患者充分意识并坦白自我抓挠行为，但还是会不自主地去抓挠。因此，医护人员对患者进行健康教育显得非常关键。首先，使患者信服溃疡的形成很大程度上是自我诱导的，然后，教育患者尽量控制不自主地抓挠行为。建议患者使用保护性的措施去遮盖伤口以及手或手指，例如佩戴手指套或在溃疡区域覆盖夜间保护装置，这些可以帮助患者在睡眠期间控制不自主地抓挠。 4.2 药物治疗 药物治疗并未取得良好的疗效，只是对部分患者的症状有缓解作用。药物治疗的目的主要包括：减少感觉异常、控制强迫行为和缓解疼痛。例如，文献报道立痛定有一定的治疗效果，其机制是减少了感觉异常的症状和控制了抓挠的行为，有助于溃疡愈合，类似的低频药物有安定、氯丙嗪、阿米替林、哌咪清、维生素B等。 TTS患者的疼痛症状难以得到有效控制，目前报道鸦片制剂、三环类抗抑郁剂、抗痉挛药、利多卡因制剂以及皮质类固醇等对TTS疼痛无明显疗效。然而，多篇文献报道，高剂量的加巴喷丁能部分缓解疼痛症状。 Sawada等认为，加巴喷丁与立痛定可被列为一线治疗药物，但疗效有限。此外，对有明确病因或合并其他疾病的患者，可以针对病因进行药物治疗，例如确定有疱疹感染的可以采用抗病毒疗法。 4.3 物理疗法 物理疗法是一种简单易行的治疗方法，相对于外科手术治疗，它能避免对机体造成进一步的创伤，已报道的物理疗法有热塑板局部遮盖法、负压吸引疗法、经皮电刺激、手指套保护等。 热塑板局部遮盖法在皮肤病学中广泛应用。热塑板遇热可以塑形成一个网眼状的结构，遇冷可以保持原状。而且能很好地贴服与面部任何部位，热塑板作为一个保护屏障避免了患者抓挠皮肤。有学者报道的2例患者采用热塑板覆盖于溃疡区域，并缝合与溃疡周围皮肤，几个月之后热塑板的功效显现。笔者推断此种方法打断了患者因溃疡刺激不断地抓挠皮肤的恶性循环。此外，负压吸引疗法也有一定功效，此方法采用负压吸引敷料，不仅可以去除溃疡区的渗出性液体从而改善溃疡区组织灌注，还可以保护该区域免受患者抓挠。Westerhof等学者提出，使用经皮电刺激疗法也可以改善局部感觉和促进血液供应，从而改善溃疡区的血液动力学状态。但是，由于经皮电刺激疗法使患者感到不舒适从而限制了此方法的使用。 4.4 外科手术治疗 目前，文献报道的绝大多数的TTS患者采用的是保守治疗，然而，少部分伴有组织缺损的患者使用手术治疗也取得良好效果。手术治疗依赖于整形外科专家的努力，常采用皮瓣移植、结构重建术等。例如，鼻翼缺损重建术不仅恢复了鼻部功能，而且使患者获得了美观。 Blazquez等报道1例TTS患者采用完全鼻翼缺损重建术，术前患者的感觉异常和行为因素得到良好控制，为手术成功奠定了基础。完全鼻翼缺损重建需要三层结构：衬里、支撑结构和表皮。他们采用内翻的鼻唇部皮瓣作为衬里，取耳廓的软骨作为支撑结构，从前额正中取皮瓣作为表皮。术后早期效果满意，虽然术后1年皮瓣出现增厚，但经过二次手术得到改善。另外，Schwerdtner等采用自体细胞移植治疗面部神经溃疡为治疗TTS带来了新的希望。他们取耳后皮肤的表皮细胞，在体外培养诱导组织再生，移植于溃疡区域，10个月随访美容效果明显，无并发症。 TTS的治疗方法应该是多样化的，没有一种独立的被指定的治疗方案，患者预后仍难以估计。新的治疗方法正在被完善，最新治疗重点是减少自我诱导行为。本文的目的是增加医务工作者对TTS的认识，进而提高诊断的准确性和促进治疗方案研究。这不仅可以促进研究者对这种疾病的进一步研究，还能激发对TTS疾病的病因和治疗方式进一步探讨。
作者：王艳 肖哲曼 陈康 康玉琪（武汉大学人民医院神经内科） |
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