 撰文丨王聪 编辑丨王多鱼 排版丨水成文 众所周知，饮食和健康密不可分。几千年来，人们已经知道营养不良是导致许多健康问题的原因。但是，对于饮食如何改变我们细胞、组织和器官功能的确切机制，人们仍然知之甚少。 一项由中国科学院和哈佛医学院合作的最新研究揭示了这一过程，精确地指出了饮食和健康之间的一个关键中介——组成我们微生物群的肠道细菌（gut bacteria）。 2023年6月28日，中科院分子细胞科学卓越创新中心宋昕阳研究员与肠道菌群研究先驱、哈佛医学院 Dennis L. Kasper 教授合作，在 Nature 期刊发表了题为：Gut microbial fatty acid isomerization modulates intraepithelial T cells 的研究论文【1】。 该研究发现，肠道微生物以亚油酸（Linoleic Acid）等常见脂肪酸为食，并将其转化为共轭亚油酸（亚油酸的同分异构体，简称CLA）。然后，这种副产物作为生物级联反应的信号，最终刺激一种特定类型的免疫细胞亚群CD4 CD8αα 上皮内淋巴细胞（CD4 CD8αα IELs）的发育并驻留在小肠中。这种级联反应被打断的小鼠更容易被一种常见的食源性病原体鼠伤寒沙门氏菌所感染。 这些发现详细说明了肠道微生物、饮食和免疫力之间复杂的相互作用，还强调了了解肠道中单个微生物物种如何改变特定器官功能和对健康产生重要影响的重要性。 论文共同通讯作者、哈佛医学院免疫学教授 Dennis L. Kasper 表示，饮食-微生物-免疫系统三者的相互作用已经引起了相当大的关注，但缺少细节来证明这三个组成部分是如何协同工作的。而这项研究发现了饮食和微生物群如何构建免疫系统的最清晰的机制之一。 宋昕阳曾于2016-2021年在 Dennis L. Kasper 实验室从事博士后研究工作，并于2021年6月任中科院分子细胞科学卓越创新中心研究员。 2019年12月，宋昕阳作为第一作者在 Nature 发表论文，该研究发现饮食及微生物因素均可控制肠道胆汁酸代谢物的合成，进而调控一种肠道特异Treg细胞（RORγ Tregs）的数量及其抑制肠道炎症的功能。 宋昕阳（左），Dennis L. Kasper（右） 在这项最新研究中，Dennis L. Kasper 教授与宋昕阳研究员合作，他们最初注意到，无菌小鼠（一种常见实验室小鼠模型，没有微生物自然定植，因此没有微生物组）缺少一种称为CD4 CD8αα 上皮内淋巴细胞（IELs）的免疫细胞亚群，这种细胞通常存在于小肠的特定部位。 有趣的是，那些并非无菌的小鼠，如果只吃维持生命所必需的基本营养素，也会缺乏这些CD4 CD8αα IELs细胞。然而，如果给予它们由多种不同营养素组成的丰富饮食，那么这些非无菌小鼠则会存在CD4 CD8αα IELs细胞。 研究团队认为饮食和微生物组之间的相互作用可能是导致CD4 CD8αα IELs存在或不存在的原因，他们检查了最低限度饮食中缺乏哪些营养物质，最终将注意力集中在各种脂肪酸上。在给小鼠喂食特定脂肪酸后，他们发现，食用一种被称为亚油酸的长链脂肪酸的小鼠开始在它们的小肠中出现CD4 CD8αα IELs细胞。 许多细菌在肠道中产生亚油酸异构酶（LAI），这种酶会将亚油酸转化为共轭亚油酸（亚油酸的同分异构体，简称CLA）。进一步研究表明，在喂食少量食物的具有典型微生物组的小鼠和喂食丰富食物的无菌小鼠中，共轭亚油酸的水平都异常低，这表明细菌是将亚油酸转化为共轭亚油酸（CLA）的必要条件。 当研究团队用产生亚油酸异构酶（LAI）的细菌定植到无菌小鼠并给它们喂食丰富的饮食时，这些小鼠的小肠中产生了CD4 CD8αα IELs细胞。相反，当使用经过基因改造不产生亚油酸异构酶（LAI）的细菌定植时，这些小鼠没有发育出CD4 CD8αα IELs细胞，这表明由亚油酸异构酶（LAI）产生的共轭亚油酸（CLA）对这些免疫细胞的生长是必不可少的。 进一步研究揭示了共轭亚油酸（CLA）刺激CD4 CD8αα IELs细胞发育完整机制——小肠中的一些免疫细胞在其表面产生肝细胞核因子4γ（HNF4γ），该蛋白质作为CLA的受体。当CLA附着在这些受体上时，细胞产生白细胞介素18R（IL-18R），IL-18R降低了ThPOK蛋白的产生。ThPOK产生越少，CD4 CD8αα IELs产生越多。 研究团队表示，这种复杂通路对感染的免疫力具有明显影响。当研究人员对这一级联反应的任何部分进行干预时，例如抑制IL-18R或HNF4γ的产生，都会导致小鼠无法产生CD4 CD8αα IELs细胞，从而导致它们无法抵抗鼠伤寒沙门氏菌的感染，这种细菌通是导致食物中毒的常见细菌。 最后，论文共同通讯作者 Dennis L. Kasper 教授表示，更多关于饮食-微生物-免疫系统三者相互作用的例子还没有被发现的原因之一是这些通路太复杂了。通过研究这些复杂通路，我们将更好地了解微生物群如何帮助保持我们的健康，以及当它们不健康时如何进行干预。 论文链接：
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