放疗与免疫治疗均是当前癌症综合治疗重要的手段之一，大量研究表二者具有良好的协同作用机制。日前，广州复大肿瘤医院医疗六科副主任李红梅医生在“复大新视野 徐克成大讲堂”第29讲上与大家分享关于放疗和免疫在远隔效应中的作用。
放疗是放射治疗的简称，是用放射性同位素的射线，X线治疗机产生的普通X线，加速器产生的高能X线，还有各种加速器所产生的电子束、质子、快中子、负兀介子以及其它重粒子等来照射肿瘤，使增殖的肿瘤细胞的脱氧核糖核酸链（DNA）损伤，进而使得肿瘤细胞丧失增殖能力，引起细胞死亡。
放疗可分为远距离放疗和近距离放疗——
远距离放疗（体外照射），即将放射源与病人身体保持一定距离进行照射，射线从病人体表穿透进人体内一定深度，达到治疗肿瘤的目的，这一种用途最广，也是最主要；
近距离放疗（体内照射），即将放射源密封置于肿瘤内或肿瘤表面，如放入人体的天然腔内或组织内（如舌、鼻、咽、食管、气管和宫体等部位）进行照射，即采用腔内，组织间插植及模型敷贴等方式进行治疗。
免疫系统可以调节肿瘤抑制或进展——
免疫系统与肿瘤之间的相互作用分为三个阶段：消除（免疫监测）、平衡和逃脱：
在消除癌症的第一阶段，先天性（自然杀伤细胞-NK 和巨噬细胞）和适应性（树突状细胞-DC，CD8+和 CD4+T淋巴细胞）细胞和分子与免疫系统相互作用，存在于致癌过程开始时的高度免疫原性肿瘤细胞。在具有免疫能力的宿主内，CD8+T淋巴细胞或NK细胞通过分泌细胞溶解蛋白，例如穿孔素或颗粒酶等，通过细胞毒性机制破坏肿瘤细胞。
如果所有肿瘤细胞未完全溶解，则发生第二阶段：平衡阶段。在第二阶段中，其余肿瘤细胞与免疫系统之间保持平衡。实际上，免疫系统将控制肿瘤细胞，而不会成功地破坏它们。在这种免疫“编辑器”环境中长期或免疫维持，它们可能产生新的肿瘤变体群体。肿瘤细胞不仅呈现较少的抗原，而且还促进抑制局部效应细胞的免疫抑制细胞的募集。
其中，调节性T淋巴细胞、髓样抑制细胞（MDSC），吲哚胺 2,3-二加氧酶（IDO）的分泌以及诸如白细胞介素 10 （IL-10）等细胞因子在高度免疫抑制的环境中是最重要的。这样，肿瘤就摆脱了免疫监视，变得可在临床上检测到。
放射治疗的免疫调节作用——
越来越多的证据开始表明，放疗作为一种有效的局部治疗手段除可直接摧毁肿瘤外，还能诱导全身免疫反应。放射线诱导肿瘤细胞发生免疫源性死亡，激活抗肿瘤免疫应答。此外，放疗对免疫细胞及肿瘤基质细胞具有多重调节作用，还可通过诱导多种细胞因子的产生作用于肿瘤微环境。
肿瘤中PD-L1的过度表达与PD-L1治疗的疗效有关，而放射线可作为一种有效的新辅助治疗，以提高免疫检查点封锁的有效性。此外，有证据表明免疫检查点抑制剂也可能具有放射增敏作用，其可能机制为通过使肿瘤血管正常化，改善缺氧微环境，来增加肿瘤对放射治疗的敏感性。
放射治疗的远隔效应——
放射远隔效应被视为一种全身性的抗肿瘤反应，描述了肿瘤病灶在放疗后，在未照射的部位发生自发消退的现象。
该效应引起针对癌细胞免疫系统的激活，可以用作放射治疗期间针对原发肿瘤的免疫系统的刺激物。实际上，电离辐射引起的DNA损伤，氧化应激和细胞死亡是免疫系统的主要刺激因素。
放疗引起的远隔效应由免疫反应介导。放射治疗的远端效应：
- 诱导新抗原释放，增加抗原表达——肿瘤特异性T细胞；
- 调节肿瘤细胞的表型，增加免疫识别能力；
- 释放促炎症细胞因子（如CXCL16），招募免疫细胞；
- 促进抗原交叉呈现以进一步增加细胞因子的产生；
- 诱导肿瘤对死亡受体的表达；
- 允许更有效的免疫细胞进入并增加对T细胞杀伤的敏感性。
放疗诱导远隔效应发生的能力可能取决于能否充分改变免疫抑制性TME，使免疫原性效应优于免疫抑制效应。多数情况下，单一的放疗并不足以改变免疫抑制微环境，这可能是远隔效应较少见的原因。
随着人们对机体抗肿瘤免疫以及免疫逃避机制研究的不断深入，放疗与免疫治疗联合的探索已在不同肿瘤领域中展开，越来越多的临床病例证实放疗联合免疫治疗可以大大增强放射治疗的远隔效应，达到1+1>2的效果。但目前效果仍有待提高。如何有效改善标准全身治疗难以治愈的转移性肿瘤患者的生存率，是临床难点和热点问题。
布拉格治疗（PRaG）是一种创新的肿瘤免疫疗法，联合应用PD-1抑制剂、放射治疗和粒细胞－巨噬细胞刺激因子（GM-CSF）可以产生理想的原位疫苗效果，有望达到肿瘤控制，挽救晚期难治性肿瘤患者的生命。PRaG中放射治疗主要起到激活机体免疫应答的“点火”作用，重塑肿瘤微环境，这使得放射远隔效应实现了由量变到质变的飞跃。
从1895年伦琴发现X线，到射线治疗肿瘤，再到现在的远隔效应，随着研究的不断深入，传统放疗正进入全新时代，相关临床试验的数目正急剧增加。免疫治疗药物的加入可进一步强化放疗介导的免疫效应，从而克服耐药，扩大获益人群。尽管放疗与免疫联合的最佳放疗方式、放射病灶的选择、最佳联合时机等仍未明确，但但许多回顾性分析和不同肿瘤的案例研究，都已经指向放疗和免疫治疗相结合的美好未来。
