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今年 5 月，世卫组织发布了 2023 版《年度世界卫生统计报告》，其中包含了多项与健康相关的最新统计数据。在报告中，世卫组织警告道，慢性病正在对生命造成巨大且不断增加的伤害。 慢性病也称为慢性非传染性疾病，这是一类病程持续时间长、很难或几乎不能治愈的疾病。这类疾病往往起病缓、病程长、经常反复发作，治疗效果不显著、有些几乎不能治愈等。主要包括心血管疾病、肝肾疾病、癌症、慢性呼吸道疾病以及糖尿病等多种疾病。 相关数据显示，慢性病已成为人类健康的第一大杀手，全球因慢性病导致的死亡占到近四分之三。身患此类疾病，往往需要长期甚至终生接受治疗，经济负担沉重... “在慢性病愈发年轻化、经济负担日趋沉重的背景下，我们希望通过口服生物药来应对这些问题。口服方式进一步增加患者用药的可及性，降低用药成本；并利用合成生物学手段将药物分子的改造、纯化整合在微生物中，大幅降低生产成本。口服生物药和合成生物学方式的创新降低了研发成本，可以帮助患者实现更安全、低成本、在家即可方便用药。正如公司名字康复得生物所期待的那样，我们希望利用创新型口服生物药帮助慢性病患者重获健康，并获得快乐的人生。”康复得生物创始人兼董事长李青山博士告诉生辉。  ▲图 | 李青山博士（来源：受访者提供） 李青山在蛋白质工程、蛋白表达及发酵工程领域拥有超 20 年研究经验，曾在华东理工、日本京都大学、德国斯图加特大学以及堪萨斯大学从事发酵调控、合成生物学、蛋白质改造以及药物研发研究。此前，他曾担任全球首家草酸降解酶研发公司 OxThera Inc. 的顾问和研发负责人，还创办了活体生物药 CDMO 公司 Captozyme 并担任首席技术官和成立 Arranta Bio。 他于 2010 年创办康复得生物，这是一家利用合成生物学技术开发创新型口服生物药的生物制药公司，重点关注慢性病，包括高草酸尿症、肾结石、痛风、尿毒症、癌症等等。其中首发适应症针对继发性高草酸尿症的草酸管线进展最快，候选产品重组草酸脱羧酶 TRA16 现正处于临床 II 期研究阶段，预计年底完成临床 II 期试验，明年启动临床 III 期研究，2026 年可能会递交新药上市申请（BLA）。 在 6 月 17 日举办的“2023 中国无锡“太湖杯”国际精英创新创业大赛（粤港澳赛区）暨 2023 太湖湾生命健康科创路演大赛”中，康复得生物荣获二等奖。 利用合成生物学开发口服生物药，已达到工业级量产水平 康复得生物的创办与李青山的研究背景和从业经历密切相关。在 OxThera Inc. 任职的 4 年间，李青山对草酸相关疾病的靶点、病理、治疗方法有了深入的认知。OxThera 是从一家成立于 1998 年的草酸降解药物研发公司 Ixon 发展起来的，主要为罕见肾脏疾病提供口服生物药。 “当时的的背景是慢性病病患日益增多且经济负担日趋沉重，而口服生物药用药便利，安全性高，几乎没有毒副作用，更适合慢性病患者长期服用。与此同时，虽然对草酸研究已经持续多年，但是业内始终缺乏一款真正的好药。我认为这正是机会所在，凭借多年的合成生物研究经验和口服生物药开发经历，我们决定将合成生物学手段应用于开发口服生物药，为治疗多种慢性疾病提供新方案。”李青山说。 李青山告诉生辉，微生物合成生物学方式让药物的生产成本得以大幅下降。以这种方式生产具有多种优势，比方说，微生物底盘细胞较动物细胞培养基更为便宜，生产条件不苛刻、更容易满足，并且可将药物分子的改造与修饰、纯化流程整合在微生物中实现，生产工艺简单、成本更低，且工程菌发酵的药物蛋白被分泌到发酵液，纯度较高，可达到 90% 以上。 官方资料显示，该公司已经搭建了口服重组蛋白研发与生产平台 SynbIoral，目前为全球最领先的开发平台。前者的特点在于可低成本生产高纯度高质量蛋白，该平台有两个核心机制，一是筛选合适候选酶，需要的时候，还需要进一步进化与改造，从数千种自然界物种中筛选合适的候选酶，这是成药的关键环节，决定了后续候选药的特性和成功率；二是合成生物学改造表达系统，通过筛选合适的底盘细胞，然后用合成生物学方法进行工程化改造，构建下一代胞外分泌蛋白质的菌株。下一代菌株简化了复杂昂贵的蛋白质分离纯化工艺；同时工程菌“一步到位”在发酵过程中实现了蛋白改造与修饰，实现制剂过程，进一步增加酶的性能，比方说增强酶的抗酸耐热耐消化酶特性。  ▲图 | 底盘菌株设计与构建 DBTL（来源：康复得生物） 李青山继续补充道，公司的合成生物学平台已经实现了工业化量产标准。“以草酸脱羧酶为例，我们的生产成本较低，不到美国同类酶生产成本的 5%；我们的生产规模容易放大，发酵生产技术成熟，已在 10 吨发酵罐上进行生产，可实现 2*10000L 的规模化生产。”  ▲图 | 发酵生产过程（来源：康复得生物） 率先瞄准高草酸尿症和泌尿结石，预计 3 年后递交首个 BLA 康复得生物是一家专注于利用合成生物学方式开发口服生物药，包括口服重组蛋白类药物。治疗范围涵盖了高草酸尿症/慢性肾病、肾结石、痛风、尿毒症、癌症等等，其中首发适应症是高草酸尿症，包括原发性高草酸尿症与继发性高草酸尿症。原发性高草酸尿症多数患者在成年前发展成为肾衰竭而死亡。严重的继发性高草酸尿症高比例在中年前发展成为慢性肾病。 据李青山介绍，公司的管线开发思路大体分为两类，一类是在胃肠道内降解会对人体产生毒性的分子，包括草酸和尿酸。体内大量积存草酸和尿酸是导致肾尿结石的因素之一，也可能造成高草酸尿症、高尿酸血症等等，草酸在血液中堆积还会造成心血管疾病；另一类是通过调控体内重要氨基酸治疗疾病，包括苯丙氨酸、甲硫氨酸等等。 目前，该公司开发了多条在研管线，其中第一条管线上新药，降尿草酸新药，有 5 个适应症，第二条管线上新药主要是针对难治性痛风，第三条管线上新药是用于苯丙酮尿症，第四三条管线上新药是降解甲硫氨酸，用于多种癌症等。  （来源：康复得生物） 进展最快的是降尿草酸新药 TRA16，目前正在进行临床 II 期研究。临床数据显示，TRA16 极具降解草酸潜力，达到 60% 左右，远超过 FDA 要求降低 20% 的及格线。预计 TRA16 今年底会完成临床 II 期研究，明年启动临床 III 试验，并于 2026 年递交 BLA。 李青山指出，甲硫氨酸管线的应用范围非常广，可以作为一种广谱抗癌药物。还可以与其它治疗癌症的化疗与放疗等联合使用。甲硫氨酸是人体的必需氨基酸之一，人体细胞无法自主合成，只能通过饮食来获取。已有大量研究显示，癌细胞比正常的 T 细胞需要摄取更多的甲硫氨酸，限制甲硫氨酸会显著抑制这些肿瘤细胞的生长，达到“饿死”肿瘤的目的。 “此外，甲硫氨酸管线还是一款安全高效的减肥候选药物，这主要是由于当控制了甲硫氨基酸，就可以促进脂肪的代谢消耗；也可以应用于抗衰老，调控人体的甲硫氨酸可以恢复代谢正常化，达到更年轻化的效果。” 李青山还透露，未来，基于成熟的技术平台，我们会继续拓宽应用场景，并会逐渐向神经系统疾病和心血管疾病领域不断延伸。  ▲图 | 在研管线（来源：康复得生物） “未来 3-5 年，我们的目标很明确，计划推进 TRA16 上市，并围绕该产品上市提前在各大医院布局销售、医患教育以及相关疾病的检测诊断。还计划在 3-5 年推进尿酸新药和甲硫氨酸新药进入到临床 III 期阶段。此外，我们希望公司在 2027 年可以成功登陆科创板，筹集更多资金，加速其他管线的进展。” 免责声明：本文旨在传递生物医药最新讯息，不代表平台立场，不构成任何投资意见和建议，以官方/公司公告为准。本文也不是治疗方案推荐，如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。 |
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