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衰老的肺泡巨噬细胞促进早期肺部肿瘤的发生 【原文链接】左下角”阅读原文“ 【研究模型/对象】 哺乳动物（人、小鼠） 本文研究了肺癌中的衰老细胞在肿瘤发生发展中的作用。已有文献报道，衰老细胞可以通过SASP促进肿瘤的发生发展，并且衰老相关marker(p16/P21等)在肿瘤发展中显著上调。但是其是否参与肿瘤的早期发生仍不清楚。
关键词：衰老细胞，肿瘤发生发展，INK-ATTAC小鼠模型，P16阳性细胞，BCL2抑制剂，CXCR1,CD68 衰老细胞：衰老细胞是指在生物体内自然衰老过程中累积的功能受损、失去增殖能力和产生炎症因子的细胞。衰老细胞的存在被认为与多种疾病的发生和进展有关。 肿瘤发生发展：肿瘤是指由于细胞异常增殖和分裂导致的组织或器官的肿块。肿瘤的发生和发展是一个复杂的过程，通常包括致癌突变、抑制基因失活、促进基因活化等多个步骤。 INK-ATTAC小鼠模型：INK-ATTAC小鼠模型是一种用于研究衰老细胞的实验动物模型。该模型通过表达特定基因，使得药物可以诱导和消除细胞中的P16阳性衰老细胞，从而帮助研究人员了解衰老细胞对生物体的影响。 P16阳性细胞：P16是一种与细胞周期调控相关的蛋白，其阳性表示细胞可能处于增加老化和功能下降的状态。P16阳性细胞在衰老和肿瘤发展过程中常常出现。 BCL2抑制剂：BCL2抑制剂是一类药物，用于抑制BCL2蛋白的功能。BCL2是一种抗凋亡蛋白，过度表达可导致细胞凋亡受阻，与肿瘤的发生和治疗耐药性有关。BCL2抑制剂可通过干扰BCL2与其他凋亡相关蛋白的相互作用，促进肿瘤细胞的凋亡。 CXCR1：CXCR1是一种细胞表面受体，属于趋化因子受体家族。它与肿瘤的发生发展密切相关，参与调节炎症反应、肿瘤细胞迁移和侵袭等生物学过程。 CD68：CD68是一种细胞表面标记物，通常用于标记巨噬细胞。在肿瘤环境中，CD68阳性巨噬细胞的数量和活性与肿瘤的发展和预后有关，也被用作肿瘤免疫治疗的潜在靶点。 Kras突变自发成瘤小鼠组织存在衰老细胞累积 作者检测了kras G12D突变小鼠(自发肺癌)肺癌旁组织、癌组织与WT组织的衰老相关marker、SASP表达，发现在癌组织中显著上调，免疫荧光进一步证实肺癌组织存在P21、P16高表达。β-Gal染色也得到了一致的结果。 清除P16阳性细胞可延缓肿瘤的发生 为了探究细胞衰老在肺癌发生中的作用，作者构建了INK-ATTAC小鼠，这种小鼠在经AP给药后会导致P16阳性细胞发生凋亡，但不会导致肿瘤细胞凋亡，利用该小鼠与Kras小鼠杂交，作者发现清除衰老细胞后，肺部肿瘤病变显著减少、β-Gal阳性染色减少、P21阳性染色减少，提示清除衰老细胞可以延缓肿瘤进展。一致的，作者利用ABT263(BCL2抑制剂，诱导衰老细胞凋亡)处理小鼠，发现清除衰老细胞后肺部病变减少，细胞衰老减少。以上结果表明，肺癌中的衰老的细胞参与促进肿瘤发生发展。 衰老肺泡巨噬细胞参与促进肿瘤发展 接下来，作者继续探究肺癌中的哪一类细胞发生了细胞衰老。利用β-Gal与透射电镜实验，作者发现利用AP清除衰老细胞后，免疫细胞β-Gal阳性比例显著减少。单细胞测序分析发现，免疫细胞中肺泡巨噬细胞表达衰老marker P16水平更高，对肺泡巨噬细胞进一步聚类分析发现，肺泡巨噬细胞亚群2/3表达P16最高、SASP基因显著高于其他亚群、与细胞吞噬淋巴细胞调控等信号通路显著富集，且在AP处理后显著减少，提示肺泡巨噬细胞亚群2/3参与促进肿瘤发展。 衰老肺泡巨噬细胞在肺癌发生过程中累积 接下来，作者继续探究肺泡巨噬细胞2/3亚群与其他亚群的表面分子的表达差异情况，作者发现其中CXCR1在亚群2/3中显著高表达，动物实验发现CXCR1肺泡巨噬细胞在肿瘤组织中显著上调。一致的，巨噬细胞CXCR1在肿瘤组织中亦显著升高，利用AP清除衰老细胞后巨噬细胞CXCR1显著降低，提示AP清除的衰老细胞主要是CXCR1阳性的巨噬细胞。在衰老小鼠中，巨噬细胞CXCR1显著升高，AP清除衰老细胞则显著下降，这些结果提示肺泡巨噬细胞亚群在肿瘤发生中累积。 清除衰老肺泡巨噬细胞延缓肺癌进展 接下来，作者利用巨噬细胞清除剂及AP诱导的衰老细胞小鼠模型，发现单独的AP、巨噬细胞清除剂、及两者联合组小鼠肺部肿瘤组织并无显著变化，说明巨噬细胞清除剂及AP靶向清除的衰老细胞主要为肺泡巨噬细胞衰老亚群。 清除衰老巨噬细胞促进了肿瘤微环境中细胞毒性T 细胞的聚集和活化，从而增强了肿瘤细胞的免疫逃逸能力。因此，针对衰老巨噬细胞的治疗可能成为一种新的策略来改善肺癌治疗的效果。 清除衰老巨噬细胞促进了肿瘤微环境中的T细胞浸润 在清除衰老巨噬细胞后，肿瘤微环境中的T细胞浸润明显增加，这表明清除衰老巨噬细胞可以促进T细胞的聚集和活化，从而增强了免疫应答能力，有助于抑制肿瘤生长和转移。因此，针对衰老巨噬细胞的治疗可能成为一种新的策略来改善肺癌治疗的效果。 结论：本文通过巨噬细胞清除剂及AP诱导的衰老细胞小鼠模型研究发现，清除衰老巨噬细胞可以延缓肺癌进展并促进免疫应答能力的增强，这为肺癌的治疗提供了新的思路和方法。 原文链接：点击底部左下角“ |
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