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作者：中山大学孙逸仙纪念医院 陈楚雄 炎症性肠病是一组病因尚未阐明的慢性非特异性肠道炎症性疾病，包括溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩病(CD)。临床表现为持续或反复发作的腹泻、黏液脓血便伴腹痛、里急后重和不同程度的全身症状。  5-氨基水杨酸制剂是治疗炎症性肠病的最基础药物，是轻中度溃疡性结肠炎的首选治疗。与免疫调节剂和生物制剂相比，具有安全性更高的特点。如果使用5-氨基水杨酸制剂疗效不佳，可升级糖皮质激素和（或）免疫抑制剂治疗，如果使用足量糖皮质激素和（或）免疫抑制剂治疗效果不佳、不耐受或禁忌的中至重度炎症性肠病，可升阶梯使用生物靶向制剂。  目前我国获批用于炎症性肠病的生物制剂有4种，分别是英夫利昔单抗（类克）、戈利木单抗（欣普尼）、乌司奴单抗（喜达诺）和维得利珠单抗（安吉优）；而JAK抑制剂托法替布和乌帕替尼，这两种小分子靶向药物在我国未获批，但美国FDA已获批用于中重度溃疡性结肠炎。以下逸仙药师为大家介绍这些生物制剂。
生物制剂既可以用于使用5-氨基水杨酸制剂无效，或糖皮质激素依赖型的中重度溃疡性结肠炎的升阶梯治疗，也可以用于降阶梯治疗，也就是首先使用生物制剂，可早期抑制异常的全身和肠道免疫反应，起到持续无激素缓解作用，之后再进行降阶梯使用其他药物维持治疗。  我国2018年炎症性肠病指南指出：当激素和免疫抑制剂治疗无效或激素依赖或不能耐受时，可考虑英夫利昔单抗治疗。2019年ACG和AGA指南指出：对于5-氨基水杨酸无效的中-重度溃疡性结肠炎，可使用生物制剂治疗。
随着生物制剂的使用，给炎症性肠病带来了更多的治疗手段，可进一步促进粘膜愈合，降低复发率，同时减少患者对手术和住院治疗的需要，降低对激素类药物的需求，提高了患者的生活质量。然而生物制剂在治疗炎症性肠病存在两个问题，那就是失应答率（治疗效果不佳）较高以及安全性的问题 疗效方面：一项研究表明，抗肿瘤坏死因子单抗的是失答率年发生率为13%；另一项研究中，在克罗恩病患者中，英夫利昔单抗和阿达木单抗治疗12个月后的失应答率在23%-46%。也就是说约三分之一的患者使用抗肿瘤坏死因子单抗效果不佳。  导致生物制剂失答率的主要原因是生物制剂的免疫原性，导致免疫原性是由于使用生物制剂后可导致身体产生抗药物抗体，从而使生物制剂疗效下降。一项meta分析11表明，114项研究中6种生物制剂在治疗过程中均出现了免疫原性，其中英夫利昔单抗的免疫原性高达65.3%,阿达木单抗0.3%~38%,维得利珠单抗1%~4.1%.在接受乌司奴单抗治疗的患者中，免疫原性很少见（约2%)。  部分患者在长期治疗过程中需增加生物制剂的剂量或缩短给药间隔才能维持临床缓解，此外，在生物制剂维持治疗阶段，有约一半的患者至少联合了一次激素治疗，或因IBD接受住院治疗，说明IBD在接受生物治疗的过程中仍很难避免疾病活动。 而关于JAK抑制剂，在一项溃疡性结肠炎的研究中，患者以托法替布30mg剂量每天给药，有78%患者在第8周达到了有意义的临床应答，有41% 患者达到了临床缓解。  安全性方面：生物制剂有免疫抑制的作用，可能会降低身体的抵抗力，容易合并细菌、病毒、结核感染等，所以，并不是所有人都可以用，如果有活动性结合或活动性感染的患者应避免使用；老年人通常合并多种疾病，服用多种药物，使用生物制剂可明显增加感染的风险，使用应慎重。 一项长达三年的维多珠单抗连续治疗试验表明，在整个研究期间IBD患者可长期保持临床应答，40%的溃疡性结肠炎和46%的克罗恩病患者出现了不良反应（包括病情加重、鼻咽炎和关节痛、头痛、感染、输液相关反应等），该研究结果提供了维多珠单抗可用于UC和CD长期治疗的安全性证据。 而JAK抑制剂（托法替布、乌帕替尼）长期用药可能导致严重感染、恶性肿瘤、增加严重心脏相关事件、癌症、血栓和死亡的风险，FDA要求药品说明书中添加相应的黑框警告。 总之，生物制剂为炎症性肠病提供了更多的治疗选择，尤其适用于其他药物治疗效果不佳的中重度炎症性肠病，然而生物制剂也存在失应答率高以及增加感染风险的问题，同时价格也很昂贵。因此，生物制剂在临床使用应严格把握适应证，并注意规范使用。 |
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