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瘦素是一种脂肪因子激素，是能量稳态、食欲和代谢的关键调节因子。最近的研究表明其在男性生育能力中的作用。研究人员概述了瘦素、瘦素受体和信号通路在男性生育力背景下的相互作用，揭示了瘦素对生殖健康的多方面影响。 瘦素(leptin，Lp)是最近发现的一种蛋白质类激素，由ob基因编码，主要由脂肪细胞分泌，一直以来被认为是抑制肥胖的主要物质。它通过与下丘脑部位相应受体的结合，参与机体对食物摄入、能量消耗、脂肪代谢等的调节作用。新近研究发现，瘦素还在机体的神经内分泌、生殖、免疫活动等调节过程中发挥着重要作用。 瘦素的结构 瘦素(leptin，Lp)是肥胖基因蛋白产物瘦蛋白上一个16kD的非糖基化蛋白类激素有分泌蛋白的特征，大部分为亲水性序列。其分子的氨基端带有由21个氨基酸残基组成的信号肽序列，引导瘦蛋白进入分泌途径：进入血清中的成熟瘦素是切掉信号肽后由146个氮基酸残基组成的瘦素分子。瘦素在翻译后没有糖基化、巯基化等修饰过程，但形成分子内二硫键，二硫键的结构对瘦素分子的正确折叠、与受体结合等方面有重要作用。瘦素分子的二级结构中含有 α-螺旋和β-折叠；三级结构认为是球状结构，除氨基酸端信号肤序列外没有其它跨膜结构:经不同的方法测定显示，瘦素分子的4个α-螺旋呈升-升-降-降排列，形成一个独特的四螺旋束结构。 瘦素受体 瘦素受体(leptinreceptor，LR)属于I类细胞因子受体家族，广泛分布于中枢和外周组织。LR为单跨膜受体，由胞外、跨膜和胞内三个结构域构成。根据胞内结构域氨基酸序列及长短的不同，将LR分为长型、短型和可溶型三种亚型。已发现的LRa、LRb、LRc、LRd、LRe 和LRf 6种瘦素受体的异形体均是由 db 基因转录后剪接而来。
长型LR含有胞内信号传导区，主要分布于下丘脑中能表达神经肽Y的细胞表面，真正具有信号转导功能。它的的信号转导主要通过JAK-STAT途径，引发胞内级联反应，最终通过改变核内相关基因的转录来实现瘦素的调节功能。 小鼠LR是由894个氨基酸组成的蛋白质分子，为跨膜受体；人的LR由1165个氨基酸残基构成，与小鼠有将近80%的同源性小鼠LR包括一个高度保守的脯氨酸富集的Box1和两个半开放的Box2基序。Box1和Box2基序是JAKS的结合位点，然而也有研究表明只有Box1和近细胞膜的氨基酸序列对于JAKs的激活是必需的。尽管Box2亚基对于JAK激酶的激活不起作用，但如果没有Box2亚基，中枢神经系统细胞内STATS 信号通路也不能被诱导。 瘦素对生育的影响 瘦素可能是连接能量动态平衡和生殖旁分泌介质，对青春期的启动、维持下丘脑-垂体- 睾九性腺轴的相互作用等生理过程可能有一定的作用。研究发现，由于下丘脑、垂体、睾丸、精子均存在Leptin受体，因此Leptin可以作用于下丘脑-垂体-睾丸性腺轴及生殖细胞等不同水平，进而影响机体的生殖功能。 有研究发现，下丘脑分泌 GnRH的神经元细胞上存在Ob-Rb 的表达。生理状态下Leptin主要作用于下丘脑，并参与下丘脑对GnRH分泌的调控，可促进下丘脑弓状核神经元脉冲性分泌GnRH，此调控有一定的剂量依赖效应。同时，Leptin通过对下丘脑的作用而影响 FSH、LH、ACTH、皮质醇和GH的分泌和浓度调节，其正向或负向调节主要取决于机体主导的生理状态。此外，Leptin对垂体前叶也有直接作用，通过一氧化氮合酶 (NOS)活化促进垂体中LH、FSH释放，并能调节体细胞生长分化。ob/ob小鼠因为ob基因缺陷而不能产生内源性Leptin，并以低促性腺功能型性腺功能低下、不育和肥胖为主要特征。动物实验提示，缺少内源性 Leptin的雄性ob/ob小鼠补充Leptin后睾丸重量及精子数量比对照组显著增加，治疗后可使其恢复正常体重和生自能力，此外Leptin或其活性片段的系统给药可以促使大鼠和ob/ob 小鼠体内 FSH 和LH分。这些研究说明Leptin与性腺轴及生殖功能存在密切关系。 Leptin对睾削的分泌同样有重影响。啮齿类动物和人类睾丸均有Leptin及受体表达。有研究发现，在体外培养的大鼠睾丸间质细胞，Leptin可抑制hCG对睾副分泌的促进作用，并引起局部削缺乏。通过DNA合成定分析、免疫细胞化学检测发现，Leptin介导的间质细胞数量下降是通过抑制细胞分、增加间质细胞分化因子的mRNA表达来实现的。 目前认为，Leptin受体在睾丸组织表达的部位具有种属特异性。针对男性不育患者Leptin水平研究发现：无精子症患者血清Leptin水平明显高于精液质量正常男性。亦有研究对阻症特发性少弱精子症以及正常对照人群研究发现，血清Leptin水平和体重指数(BMI)正相关，与抑制素B、总水平及性激素结合蛋白成负相关，与不育年限、隐睾史、精索静脉曲张史、睾丸体积、FSH和LH水平以及精子参数均无关。根据这一结果推测，Leptin对抑制素B的影响既不是直接通过性腺轴起作用，也不是直接影响睾丸支持细胞分泌，而是可能通过降低睾酮水平来调节支持细胞功能。 |
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