病理诊断“秘密课”-胃肠道章节（六）

导语：

上一期内容，我们较为全面的介绍了壶腹内乳头状-管状肿瘤的临床、病理特征以及在鉴别诊断等方面的内容，本期我们的病理诊断“秘密课”将继续着眼于胃肠道章节，讲解阑尾黏液性肿瘤病理诊断的相关知识点。

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（四）阑尾黏液性肿瘤 

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临床特征

阑尾黏液性肿瘤罕见，但由于患者需长期随诊、或需进一步处理（腹膜假黏液瘤的情况下需进行减瘤术并进行腹腔内热灌注化疗），因此其准确诊断具有重要意义。由于该组肿瘤的相关定义一直在变，报告也并不一致，因此其流行病学数据很难评估；不过，该肿瘤可见于所有年龄的成人，发病峰值为50-60岁，女性可能稍多见。

临床上，阑尾黏液性肿瘤常表现为阑尾炎、或为非特异性症状而影像学检查偶见。少见情况下，患者可表现为腹部触及肿物、肿瘤破裂所致急腹症、已确诊为腹膜假黏液瘤情况下的恶性腹水。

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病理学特征

阑尾黏液性肿瘤常伴阑尾腔内大量黏液、阑尾囊性扩张，也可有钙化。对于未破裂的标本，需对浆膜面仔细检查看有无黏液沉积。一般来说，阑尾黏液性病变应广泛取材送病理检查，如果可能则要全部取材。

腹膜表面肿瘤国际协作组（Peritoneal Surface Oncology Group International，PSOGI）共识文件希望能够统一阑尾黏液性病变的分类及报告。该文件中，阑尾黏液性肿瘤具有细胞学异型性，且有下述特征中的任意部分：（1）黏膜肌层缺失；（2）黏膜下纤维化；（3）“推挤性浸润”（膨胀性或憩室样生长）；（4）阑尾壁被无细胞的黏液分割；（5）上皮呈波浪状或平坦型生长；（6）阑尾破裂；（7）阑尾外有黏液和/或黏液细胞。这些内容中，浸润性生长的具体方式影响黏液性肿瘤的命名，且被视为将其诊断为黏液腺癌的诊断性特征。细胞学非典型程度在阑尾的低级别黏液性肿瘤和高级别黏液性肿瘤有所不同。典型情况下，低倍镜下阑尾黏液性肿瘤最常见为大量黏液或表层变薄，且伴有黏膜固有层被取代、无正常隐窝结构、黏膜下纤维化。

图21. 阑尾低级别黏液性肿瘤，低倍镜下表面上皮呈扁平、波浪状、或增生表现。

图22. 诊断阑尾低级别黏液性肿瘤的关键，在于黏膜固有层和黏膜肌层被破坏、被取代（上）；同时，阑尾低级别黏液性肿瘤必须有细胞学非典型，一般表现为细胞核深染、富于黏液的形态（下）。

阑尾低级别黏液性肿瘤中的细胞学非典型可为轻度，但细胞核一般表现为均一、小而深染、位于基底，顶端为中等量至丰富的黏液。因此，核浆比是低的。相反，阑尾高级别黏液性肿瘤中的细胞学非典型更为显著，表现为细胞核大、深染，核浆比高，且可能会有非典型核分裂、空泡状染色质、显著核仁，并可有复杂结构，具体如腺体呈筛状、细胞核极向丧失。不过，阑尾高级别黏液性肿瘤罕见，且本身这就是由腹膜表面肿瘤国际协作组提出的一个新诊断、2019年才纳入了消化系统肿瘤世界卫生组织分类著作中，但目前相关数据还很少。

分子研究结果表明，阑尾低级别黏液性肿瘤和阑尾高级别黏液性肿瘤的突变特征相同，一般均为KRAS突变、且GNAS突变几率升高，说明它们有共同的发生机制。还有研究发现，阑尾高级别黏液性肿瘤中大部分都有TP53突变、和/或ATM突变，这可能是病变进展的原因。

临床无明确播散性病变的情况下，阑尾低级别黏液性肿瘤中与病变复发、腹膜假黏液瘤相关的组织学特征有：阑尾外黏液，阑尾外肿瘤性上皮。完全局限于阑尾固有肌层的低级别黏液性肿瘤无病变复发风险，单纯阑尾切除即可视为治愈。

对于这类问题，腹膜表面肿瘤国际协作组建议取消“（黏液）腺瘤”的命名，因为是否良性还有争议。有研究发现，阑尾外伴无细胞黏液的低级别黏液性肿瘤复发风险相对低，约为7%；而阑尾外伴黏液且有肿瘤性上皮的低级别黏液性肿瘤复发风险高，约为78%。不过，就肿瘤分期来说，第八版AJCC癌症分期方案中对于这两种情况并无实质性差别；相反，完全局限于固有肌层的阑尾低级别黏液性肿瘤归为pTis，具有细胞外黏液、伴或不伴肿瘤性上皮的低级别黏液性肿瘤则根据有无浆膜面受累而归为pT3或pT4。不过，AJCC分期方案中建议，在外科标本病理报告中要明确指出阑尾外黏液中是否存在肿瘤性上皮。此外，部分是因为阑尾高级别黏液性肿瘤属于新提出的病种，因此目前的AJCC分期标准中并未正式纳入；但世界卫生组织著作中提出的阑尾高级别黏液性肿瘤分期类似浸润性腺癌。

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辅助检查

组织学表现典型情况下，免疫组化及分子检测在阑尾黏液性肿瘤的诊断中作用有限。

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预后及治疗

该组肿瘤的预后主要取决于病理分期。如肿瘤局限于阑尾，则预后极好；如肿瘤伴腹膜播散，则预后差，且主要与能否成功切除腹腔内所有大体可见肿瘤有关。

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鉴别诊断

阑尾黏液性肿瘤 VS. 潴留囊肿

潴留囊肿为阑尾梗阻、扩张所致，可能是粪石所致或炎性病变所致，后者如阑尾炎。大体上，潴留囊肿表现为管腔囊性扩张，且内部可充满黏液，因此影像学及大体类似阑尾黏液性肿瘤。组织学上，潴留囊肿一般衬覆的是完整肠型黏膜。尽管潴留囊肿可局灶上皮变扁平、隐窝缺失，尤其存在炎症时，但一般仍保留有黏膜成分，如黏膜固有层、黏膜肌层。重要的是，此时反应性非典型是与炎症程度相称的，并无阑尾黏液性肿瘤时候的细胞学非典型表现。

图23. 阑尾潴留囊肿，尽管表层可变扁平、管腔扩张、内充黏液而类似阑尾低级别黏液性肿瘤，但并无肿瘤时的细胞学非典型特征。

阑尾黏液性肿瘤 VS. 阑尾憩室破裂

与前述潴留囊肿一样，阑尾憩室也是类似阑尾黏液性肿瘤的非肿瘤性病变。憩室破裂时，黏液可见于阑尾浆膜面及相邻结构，因此术中会考虑为局灶性的腹膜假黏液瘤。仔细检查，有时候大体会发现阑尾憩室，即表现为多个腔隙；与阑尾黏液性肿瘤或潴留囊肿不同的是，破裂的阑尾憩室一般并无阑尾扩张。

组织学上，憩室的典型特征是黏膜疝入固有肌层。尽管常因破裂而伴显著的化脓性炎症，但黏膜结构仍保存，如隐窝、黏膜固有层。上皮可呈增生、反应性改变，但上皮轮廓并无波浪状、绒毛状表现，也并无肿瘤性的细胞学非典型改变。

图24. 破裂的阑尾憩室，可类似阑尾低级别黏液性肿瘤，具体如阑尾外黏液（左上）。不过，上皮一般仍有黏膜固有层（右上、左下），且表面上皮并无显著非典型（右下）。

阑尾黏液性肿瘤 VS. 锯齿状息肉

阑尾锯齿状肿瘤常见。尽管形态学上与结直肠的无蒂锯齿状病变有重叠，但阑尾锯齿状病变似乎具有不同的分子改变。阑尾锯齿状病变更多的是有KRAS突变、而BRAF突变可能性低，这说明阑尾锯齿状肿瘤可能是阑尾黏液性肿瘤的前驱病变。由于相关分子差异，因此腹膜表面肿瘤国际协作组将局限于黏膜、具有锯齿状特征的肿瘤称之为“锯齿状息肉”、伴或不伴异型增生。

阑尾低级别黏液性肿瘤在组织学上可考虑到锯齿状病变，且绒毛状结构也会类似锯齿状表现。阑尾的锯齿状息肉在低倍镜下也可有富于黏液的表现；但锯齿状息肉仍会保持有黏膜结构，即黏膜固有层和黏膜下层完好。

图25. 阑尾锯齿状息肉，一般也会有类似无蒂锯齿状息肉/腺瘤的细胞和结构特征。不过，与发生在结直肠时不同，阑尾锯齿状息肉一般并无BRAF突变，其恶性潜能也并未完全了解。

阑尾黏液性肿瘤 VS. 子宫内膜异位伴肠上皮化生

阑尾的子宫内膜异位组织学上很容易和阑尾黏液性肿瘤鉴别开。不过，如果子宫内膜异位中存在肠上皮化生，则大体和组织学可能会类似阑尾黏液性肿瘤。临床上，有研究发现患者最常见表现为急性阑尾炎症状，或阑尾及回盲部肿物；少部分患者有子宫内膜异位病史。

大体上，这类病变表现为复杂的囊性肿物，伴黏液。组织学上，有数量不等的子宫内膜间质，部分病例具有上皮异型性、并伴肠上皮化生。不过，重要的是，伴肠上皮化生的阑尾子宫内膜异位总是会有至少局灶的典型子宫内膜样腺体。免疫组化有助于明确诊断，如Pax-8。

图26. 子宫内膜异位中，如子宫内膜腺体罕见或仅为局灶、尤其子宫内膜腺体具有肠上皮化生时，阑尾子宫内膜异位可能会类似低级别黏液性肿瘤；本例中子宫内膜异位的情况易见。（右下）管腔内伴黏液的腺体表现为肠型，且重要的是，仍有黏膜固有层。

图27. （上）子宫内膜异位病灶中，腺体衬覆子宫内膜样上皮和肠型上皮的区域。（下）免疫组化ER，可显示出肠型上皮周围间质内有阳性表达，提示是子宫内膜异位中的肠上皮化生。