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cGAS–STING drives ageing-related inflammation and neurodegeneration 【研究模型/对象】小鼠和人类 2023年8月2日，Nature期刊在线发表了一篇题为“cGAS–STING drives ageing-related inflammation and neurodegeneration”的研究论文，发现cGAS-STING信号通路直接参与调控细胞衰老，并在衰老过程中引发炎症和功能障碍。该研究提出了炎症可能是导致大脑认知问题的根本原因的观点。研究人员发现炎症对阿尔茨海默病（AD）等神经退行性疾病的致病能力可能超过了目前主流的β-淀粉样蛋白（Aβ）和Tau蛋白理论。
该研究表明cGAS-STING通路在衰老相关炎症中起着重要的驱动作用，并且在衰老相关神经退行性变中，小胶质细胞有内在参与。 小胶质细胞中的I型干扰素（IFN）信号与衰老和神经退行性疾病有关。研究还发现，在自然衰老的小鼠中，cGAS-STING信号的激活是与衰老相关的I型IFN反应的重要因素，可以导致神经元损失和认知障碍。 cGAS的激活除了触发I型IFN反应外，还单独启动核心小胶质细胞基因表达程序，该程序在许多神经退行性疾病状态之间和衰老期间共享。 此外，研究还发现TNF是cGAS控制的小胶质细胞反应中的关键神经毒性因子。少突胶质细胞和星形胶质细胞作为传播神经毒性信号的重要中介细胞也发生了二次变化。 线粒体DNA在细胞质中积累刺激衰老细胞，提供了衰老细胞的两个核心特征（线粒体功能障碍和炎症）之间的联系。 研究还发现cGAS-STING信号在阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化症、额颞叶痴呆和尼曼-皮克病等慢性神经退行性疾病中起着相似作用。这些研究为深入了解衰老和神经退行性疾病提供了线索，并揭示了cGAS-STING信号的重要性。 2013的Cell综述文章The Hallmarks of Aging列举了衰老的9个特征，包括：基因组不稳定性（genomic instability）、端粒损耗（telomere attrition）、表观遗传学改变（epigenetic alterations）、蛋白质稳态丧失（loss of proteostasis）、营养感应失调（deregulated nutrient-sensing）、线粒体功能障碍（mitochondrial dysfunction）、细胞衰老（cellular senescence）、干细胞耗竭（stem cell exhaustion）和细胞间通讯改变（altered intercellular communication）。
2022年12月，同一批作者又在Cell期刊杂志发表了题为：Hallmarks of aging: An expanding universe 的综述论文，在原来九个衰老指标的基础上新增大自噬失能（disabled macroautophagy）、慢性炎症（chronic inflammation）和生态失调（dysbiosis）三个指标，从此衰老指标由9个变成12个。
"炎性衰老"（inflammaging）是指人类衰老过程中伴随的慢性、低级别的炎症状态。这种炎症状态在老年人中显著增加，被认为是许多年龄相关疾病的重要危险因素，如动脉粥样硬化、关节炎、高血压和癌症等。 炎性衰老与免疫系统功能的下降和免疫调节失衡有关。随着年龄的增长，机体对感染和损伤的应答能力下降，同时免疫系统对自身组织的识别能力也减弱。这导致免疫系统失调，产生过多的炎症介质，如细胞因子和趋化因子，从而导致炎性反应的持续存在。 炎性衰老的发生可能涉及多个因素，包括遗传、生活方式、环境因素和慢性疾病的累积等。炎性衰老的机制复杂且多样，包括激活炎症相关信号通路、细胞内氧化应激、线粒体功能障碍以及免疫细胞的异常活化等。 减少炎性衰老的策略包括改善生活方式，如健康饮食、适量运动、控制体重和规律作息；管理慢性疾病，如心血管疾病和糖尿病；以及使用抗炎药物和抗氧化剂等。此外，一些研究还在探索通过调节免疫系统和炎症反应的治疗方法来延缓炎性衰老的发展。 总之，炎性衰老是老年人群中常见的现象，对健康产生重要影响。 然而，需要进一步的研究来验证“炎症是大脑功能衰退的诱因”这个观点，并了解炎症与其他因素如β-淀粉样蛋白和Tau蛋白之间的相互作用。虽然炎症可能是导致大脑认知问题的一个重要因素，但在阿尔茨海默病和其他认知障碍疾病的发生发展中，可能整合了综合多个机制的影响。 原文链接：点击底部左下角“ |
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