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《Advances in Experimental Medicine and Biology》杂志 2023年7月刊载[1405:99-116. ]希腊University of Ioannina, School of Medicine的Marios Lampros, Nikolaos Vlachos, George A Alexiou等撰写的《儿童和成人的室管膜瘤。Ependymomas in Children and Adults 》（doi: 10.1007/978-3-031-23705-8_4. ）。
室管膜瘤约占成人所有中枢神经系统肿瘤的5%，约占儿科人群的10%。与支持室管膜瘤起源于室管膜细胞的传统理论相反，最近的研究提出放射状胶质细胞是起源细胞（ radial glial cellsas the cells of origin. ）。在成人中，一半的室管膜瘤发生在脊髓，而在儿科人群中，几乎90%的室管膜瘤位于颅内。大多数室管膜瘤通常是低级别肿瘤，除了间变性变和一些RELA融合阳性室管膜瘤病例，RELA融合阳性是2016年世界卫生组织(WHO)分类中最新增加的一种分子变异。 值得注意的是，与传统的组织病理学分类相比，最近描述的将室管膜瘤分为九个不同亚组的分子分类似乎具有更大的临床实用性和预后价值，并且其中的一部分有望在不久的将来被世界卫生组织采用。 以急性脑积水为表现的幕下室管膜瘤的临床表现取决于肿瘤的位置。大体全切除是治疗的目标。室管膜瘤患者的预后因素包括年龄、肿瘤的分级和肿瘤的位置，其中颅内间变性室管膜瘤患儿预后最差。一般来说，室管膜瘤患者的5年总生存率约为60-70%。 4.1背景与流行病学 室管膜瘤是神经上皮性肿瘤，可在整个中枢神经系统(CNS)发生。它们约占成人所有中枢神经系统肿瘤的5%，在儿科人群中约占10%，男性略有优势。虽然它们被认为起源于脑室壁和椎管壁的室管膜细胞，但最近有人提出这些肿瘤起源于沿中枢神经系统的放射状胶质干细胞(radial glial cells)。在成人中，室管膜瘤最常见于脊髓(45%)，而幕下腔室(35%)和幕上腔室(20%)较少受影响。相反，在儿科人群中，绝大多数室管膜瘤(*90%)位于颅内；其中，近三分之二位于后颅窝，三分之一位于幕上，而脊髓则是一个相当罕见的部位。极为罕见的是，室管膜瘤可能出现在CNS以外部位，以骶尾骨区最为常见。家族性癌症综合征与室管膜瘤之间的相关性是众所周知的;特别是神经纤维瘤病2型(NF2)与脊髓室管膜瘤的发病率增加有关。 4.4.1流行病学 在所有年龄组中，室管膜瘤的年发病率为每10万人中0.2 - 0.4人，男女比例为1.2 - 1.8:1。与其他种族相比，白种人似乎更容易受到影响。这些肿瘤似乎有两个分布高峰:0-4岁和55-59岁。大约50%的室管膜瘤位于脊髓，其次是后颅窝、幕上腔室和其他中枢神经系统部位。就组织学类型而言，II级室管膜瘤是最常见的，其次是黏液乳头状室管膜瘤、室管膜下瘤和间变性室管膜瘤(Grade II ependymomas are the most frequently observed followed by myxopapillary ependymomas, subependymomas, and anaplastic ependymomas)。 4.1.2成人室管膜瘤的流行病学 大多数成人室管膜瘤(50 - 60%)发生在脊髓，而大脑较少受到影响。老年人往往在脑室内和后颅窝发生室管膜瘤。随着年龄的增长，室管膜下瘤的发病率呈上升趋势，而黏液乳头状室管膜瘤的发病率呈下降趋势。 4.1.3儿童青少年室管膜瘤的流行病学 室管膜瘤是继星形细胞瘤和髓母细胞瘤之后第三常见的儿科中枢神经系统肿瘤。它们还占所有儿童颅内肿瘤的约10%，约占所有儿童脊柱肿瘤的25% 。最常见的部位是幕下腔室，而只有20%的肿瘤起源于脊髓。特别是，儿童在不同年龄出现特定解剖区域的室管膜瘤:脊髓室管膜瘤的平均年龄约为12岁，幕上室管膜瘤的平均年龄约为8岁，幕下室管膜瘤的平均年龄约为5岁。儿童和青少年间变性室管膜瘤的发生率几乎是成人的6倍。 4.2遗传学、免疫学和分子生物学 室管膜瘤是一种具有高度异质性的临床行为和预后的肿瘤，甚至在具有相似组织学特征的肿瘤之间也是如此。后者意味着这些肿瘤的发生可能是由不同的遗传和表观遗传改变引导的。最近，许多研究试图阐明室管膜瘤的遗传格局。在一项大型研究中，Patjer等人提出了一种新的室管膜瘤分子分类方法，将其分为9个不同的亚组。第4.3.2节(Pajtler等. 2015)对这种分类进行了广泛讨论。室管膜瘤的发生是一个非常复杂的过程，受多种信号通路的调控，包括Notch、Wnt和Sonic hedgehog (SHH)通路等参与中枢神经系统发育的信号通路。后者与支持放射状胶质细胞为室管膜瘤起源细胞的理论一致(Taylor 等. 2005)。在详尽的文献综述中，Seo等人描述了三种不同的发病机制来解释放射状胶质细胞(RGCs)向恶性室管膜细胞的恶性转化。第一种途径涉及Empty Spiracles Homeobox 2 (EMX2)的表达增加，导致RGC增加对称分裂为两个干细胞。相反，不对称分裂导致形成一个干细胞和一个非干细胞。最后一个过程涉及PAX6基因。EMX2和PAX6基因活性的失衡，加上EMX2的高表达，导致非对抗对称分裂( unopposed symmetrical division)，成为潜在的癌症干细胞(emerges as potential cancer stem cells)。第二种途径涉及a-E-cadherin(钙黏蛋白)的缺失和SHH途径的过度激活。这一过程导致凋亡机制的失调，最终导致恶性室管膜细胞的形成。第三种机制涉及Notch和EPHB-Ephrin通路的失调，其途径是通过上调the Jagged canonical notch ligand 1–2 和Notch受体。Notch的激活已被发现与ST-EPN-RELA室管膜瘤的发病机制有关，特别是ST-EPN-RELA似乎可以促进Notch通路的激活。此外，Gilbertson等发现儿科室管膜瘤患者Notch信号通路的激活与ERBB2受体(ERBB2- her 2/4)的过表达有关。其他常见的可能的室管膜瘤发病机制包括与黏液乳头状室管膜瘤和脊髓室管膜瘤发病相关的同源盒(HOX)家族的高表达，以及位于22号染色体上的RAC家族小GTPase 2 (RAC2)、C22orf2/Chibby家族成员1 (CBY1)基因的缺失。Karakoula等通过对室管膜瘤患儿进行实时聚合酶链反应(real-time polymerase chain reaction, PCR)，发现81%的患儿在22号染色体上检测到基因缺失，且参与细胞生长的RAC2和C22orf2基因更常受到影响。此外，他们发现1q染色体的增益是在2002年检测到的)。2021) 61%的病例，而位于1q25的原癌基因的致癌激活因子易位促进区(TPR)的增加在约40%的病例中被检测到。一些常见的致癌基因，如TP53和CDK2NA，在室管膜瘤的发生过程中似乎作用有限。目前尚不清楚已知的家族性癌症综合征与室管膜瘤发生的确切相关性。然而，已经观察到NF2患者的脊髓室管膜瘤发生率增加。此外，在脊髓室管膜瘤患者中发现NF2基因所在的22q染色体缺失或NF2的零星突变。然而，该基因在颅内室管膜瘤中很少发生突变。在肿瘤抑制基因TP53发生基因改变(Li-Fraumeni综合征或散发性突变)的患者中，室管膜瘤的发生频率也有所增加。然而，需要注意的是，这些熟悉的病例只代表了室管膜瘤患者的一小部分，即使在这种情况下，这些基因也不被认为是室管膜瘤发生的主要驱动基因。在大多数室管膜瘤患者中发现类人猿病毒40 (SV40)的基因组。这种病毒被发现污染了1955年至1963年间用于生产索尔克疫苗的脊髓灰质炎病毒疫苗池。后来，在动物模型中发现这种病毒具有致癌特性，最初人们担心接种疫苗的个体患癌症的风险会增加。然而，在接下来的几年里，大型流行病学研究否定了这种病毒是人类癌症发展的原因。 在室管膜瘤患者中已报道，一些细胞遗传学异常，主要是染色体缺失和增益。颅内室管膜瘤中，1q染色体的增加和6q染色体的缺失(6q21、6q23、6q24 - 26)是最常见的细胞遗传学异常，其中1q染色体的缺失与间变性变异有关，被认为是一个糟糕的预测结果的指标。在脊髓室管膜瘤中，典型的细胞遗传学异常包括22q的缺失(与NF2相关)和7q染色体的增加。7号染色体和9q24.3-四分之一染色体的增加在儿科年龄组更为常见，在60%的室管膜瘤患儿中可以发现。室管膜瘤患者中其他常见的染色体增加见于1q、9q、7q、7q34、1p34、2p24和6p21，而其他经常报道的染色体缺失见于11q、22q、1p36、5q31、16q24、9p24.31和9p23 。 表观遗传因素也可能与室管膜瘤的发病机制有关。特别是，在室管膜瘤患者中，肿瘤抑制基因启动子(在二核苷酸CpG岛内)的高甲基化已经得到描述。Waha等研究了cancer-1高甲基化基因(HIC-1)的甲基化状态，发现该基因在83%的室管膜瘤患者中出现高甲基化。此外，他们发现该基因在81%的室管膜瘤患者中下调。同样，在大多数室管膜瘤患者中，肿瘤抑制因子Ras关联结构域家族1亚型A (RASSF1A)基因失活也被发现存在高甲基化。尽管如此，室管膜瘤的表观遗传学研究还不够充分，未来需要进行更大规模的研究来确定表观遗传学在室管膜瘤发生中的确切作用。 免疫化学在室管膜瘤诊断中的作用可能有限，因为不同室管膜瘤变体中免疫化学标志物的表达存在异质性。Vege等研究了52例室管膜瘤中几种胶质和上皮标记物的表达。他们发现几乎所有肿瘤对胶质纤维酸性蛋白(GFAP)、S- 100和角蛋白AE1/AE3都有免疫反应。GFAP在具有血管周围假性结节的室管膜瘤中表现突出，而S-100在具有上皮特征的室管膜瘤中表现为弥漫性染色。值得注意的是，GFAP的表达与恶性程度呈负相关，低级别室管膜瘤表达较高。上皮膜抗原(EMA)是另一种标志物，在约70%具有上皮特征的室管膜瘤中呈阳性。EMA的表达可能在II级和III级室管膜瘤中更为突出。EMA染色一般有两种模式，胞浆内呈点状和环状，点状在间变性室管膜瘤中更为常见。此外，在室管膜瘤中，波形蛋白是另一个典型的阳性标志物，但不同类型细胞角蛋白的表达不同(5-40%)。最后，CD-99的表达可能是区分室管膜肿瘤和非室管膜肿瘤的有用标记。Ki-67 (MIB-1)指数的表达与室管膜瘤的分级相关，分级越高， Ki-67指数的平均值越高。一般来说，I级室管膜瘤的Ki-67平均指数约为0-2%，II级室管膜瘤为1-4%，III级室管膜瘤超过10%。此外，Preusser等人发现Ki-67指数是室管膜瘤患者的独立预后因素。与Ki-67指数类似，p53的表达与肿瘤分级相关，可用于室管膜瘤的分期，因为它被认为是一个较差的预后预测因子。 4.3组织病理学和形态学 4.3.1 WHO分类 2016年世界卫生组织(WHO)中枢神经系统肿瘤的分类有史以来第一次纳入 --将肿瘤的分子特征与经典组织学分类进行了比较，从而删除了II级室管膜瘤的一种变体，即细胞室管膜瘤（Grade II ependymoma, the cellular ependymoma,），并增加了一种不同的亚型:“室管膜瘤，RELA融合阳性”。 WHO将室管膜瘤分类为: ●I级:黏液乳头状室管膜瘤和室管膜下瘤(Myxopapillary ependymoma and subependymoma)。 ●II级:室管膜瘤(乳头型、透明细胞型、伸长细胞型)[Grade II: Ependymoma (papillary, clear cell, tanycytic)]。 ●II/III级:室管膜瘤，RELA融合阳性（Ependymoma, RELA-fusion positive）。 ●III级:间变性室管膜瘤（Anaplastic ependymoma）。 黏液乳头状室管膜瘤(I级)主要发源于马尾、髓圆锥或终丝区域（the region of cauda equina, conus medullaris, or filum terminale）。这些肿瘤主要影响平均诊断年龄约为35岁的年轻人，但偶尔也可以在儿科人群中发现，他们往往出现在骶尾骨区域的软组织中，与脊髓中的肿瘤相比，通常有更惰性的临床过程。大体上表现为包裹的硬膜内肿块。显微镜下，它们由室管膜细胞组成的乳头状结构、这些细胞周围黏液物质的积聚和血管的透明变性组成。室管膜下瘤(I级)通常发生在第四脑室(50-60%)和侧脑室(30-40%)，但偶尔也可以在脊髓中发现，特别是在颈椎。它们几乎只影响成年患者，男性占多数。从大体上看，它们构成界限分明、非浸润性病变，很容易与正常实质区分。镜下检查可见致密的原纤维间质内的同构细胞群。也可见假性结节和囊肿。有丝分裂活性增加、血管内皮增生和坏死是罕见的，但它们在肿瘤标本中的出现不应增加肿瘤的分级。II级和III级室管膜瘤的区别对预后的价值是不确定的。II级室管膜瘤，也被称为“典型”室管膜瘤，表现为界限清晰的肿块，很少有或没有浸润。这些肿瘤的组织学特征包括血管周围的假性菊形团以及典型的真性室管膜菊形团。偶尔，它们也可能表现为中等细胞密度，每个高倍视野少于800个细胞，核异型性和钙化灶。II级室管膜瘤包括三种亚型:乳头型、透明细胞型和伸长细胞型室管膜瘤。乳头型室管膜瘤包含围绕血管核心的乳头状结构。缺乏细胞角蛋白和超微结构特征有助于与脉络膜丛乳头状瘤鉴别诊断。透明细胞型室管膜瘤可能含有囊性成分和核圆的少突胶质细胞样细胞。该亚型在所有II级室管膜瘤中Ki-67和p53表达最高。伸长细胞型室管膜瘤由细长细胞和亲酸性纤维突组成。罗森塔尔纤维的缺失及其胶质纤维酸性蛋白(GFAP)的阳性染色可以分别帮助区分其与纤维星形细胞瘤和神经鞘瘤。间变性室管膜瘤(III级)可能表现出真正的室管膜菊形团，以及恶性肿瘤的特征，包括有丝分裂活性增加、微血管增殖和假性乳头样坏死。室管膜瘤，RELA融合阳性(II/III级)是室管膜瘤的一种分子而非病理变异，也是WHO对中枢神经系统肿瘤分类的最新补充。这些肿瘤代表了儿童和年轻人的II级和III级幕上室管膜瘤的一个独特的亚群。从分子角度看，它们存在“C11orf95”基因与“核因子κ B效应物RELA (v-rel鸟类网状内皮增生症病毒致癌基因同源物a)”的融合。后一种融合代表了11号染色体臂上的一个大的染色体重排，定义为“染色体断裂（chromothripsis）”。L1细胞粘附分子(L1CAM)的表达可以将这种变体与其他室管膜瘤区分开来。 4.3.2分子分类 II级和III级室管膜瘤的区别，即使由经验丰富的神经病理学家进行组织学检查，也往往具有挑战性，而且预后意义有限。2015年，Pajtler等首次提出了一种新的室管膜瘤分子分类方法(表4.1)。基于500个肿瘤标本的DNA甲基化分析，作者确定了9个不同的室管膜瘤亚群，其中3个分布在中枢神经系统的三个腔室:脊髓、后颅窝和幕上腔室。关于脊髓，三种变异包括脊髓室管膜下瘤(SP-SE)，组织学诊断为I级室管膜下瘤;脊髓黏液乳头状室管膜瘤(SPMPE)，既往诊断为I级黏液乳头状室管膜瘤；脊柱经典室管膜瘤(SP-EPN)，以前被确定为II/III级室管膜瘤。类似地,幕下腔室包括幕下室管膜瘤(PF-SE)， WHO分级为I级肿瘤;幕下室管膜瘤A型(PF-EPN-A)， WHO分级II/III级；幕下室管膜瘤B型(PF-EPN-B)，也是WHO II/III级。幕上的三种分子亚型包括:幕上室管膜下瘤(ST-SE)， WHO分级为I级；幕上室管膜瘤RELA阳性(ST-EPN-RELA)，被纳入世卫组织最新分类(世卫组织II/III级)；幕上室管膜瘤YAP1阳性(ST-EPNYAP1)，被WHO确定为II/III级。 表4.1室管膜瘤分子亚群
与RELA阳性室管膜瘤相似，与RELA阳性室管膜瘤中的NF-kB效应物相比，YAP1阳性室管膜瘤具有涉及HIPPO信号调节因子YAP1的遗传融合。考虑到其位置、患者年龄、染色体畸变、和临床病程，九个亚组中的每一个都代表了一个独特的实体。所有三个部位(SP、PF和ST)的室管膜下瘤仅影响成年患者，且预后良好。在脊髓亚群方面，详细的分子分析显示SP-EPN和SP-MPE变体存在多染色体畸变。特别是，SP-EPN变体显示NF2基因所在的独特位置22q的缺失，从而为先前的研究提供了额外的证据，这些研究描述了NF2与这些患者中脊髓室管膜瘤发病率增加之间的关联。SP-EPN和SPMPE主要影响成人，临床病程良好。 关于幕下肿瘤，PF-EPN-A和PF-EPN-B的比较表明，在拷贝数畸变、患者年龄和临床结局方面存在显著差异。PF-EPN-A没有表现出染色体畸变，主要影响婴儿和儿童，与10年总生存率约55%的惨淡预后相关。相反，PF-EPN-B的分子检查显示，所有分析的病例中6号染色体缺失，并且通常染色体改变的数量增加。此外，这些肿瘤主要在青少年和成人中诊断出来，10年总生存率约为90%。最后，对于位于幕上的肿瘤，ST-EPN-RELA和STEPN-YAP1都具有基因融合。在ST-EPNRELA中，C11orf95与RELA融合，在STEPN-YAP1中，YAP1与MAMLD1融合。ST-EPNRELA占幕上腔室室膜瘤的70%以上，主要影响儿童和年轻人，5年和10年的总生存率较差，分别约为75%和49%。相比之下，ST-EPN-YAP1占其余幕上室管膜瘤的大部分，主要发生在非常年幼的儿童中，并且与良好的临床病程相关。 4.4影像学和影像学特征 磁共振成像(MRI)是临床怀疑室管膜瘤或其他中枢神经系统肿瘤的儿童和成人的首选影像学检查。诊断中枢神经系统肿瘤的MRI方案包括平扫的T1和T2加权图像(WIs)，然后是T1钆(Gd)增强图像。建议对整个神经轴进行影像学检查，以评估潜在的肿瘤播散。此外，先进的成像技术，如灌注MRI、弥散加权图像(DWI)、磁共振波谱(MRS)和T2*序列常被用于评估肿瘤的性质(良性或恶性)、存在的出血，或促进与髓母细胞瘤(MB)或其他中枢神经系统病变的鉴别诊断。 在MRS中，可以观察到胆碱水平升高和N -乙酰天冬氨酸水平降低，但在其他中枢神经系统恶性肿瘤中也可能遇到类似的发现。计算机断层扫描(CT)在患有中枢神经系统肿瘤的儿童中的应用受到限制，因为它暴露在辐射中，而且其详细显示中枢神经系统结构的能力有限。然而，在室管膜瘤并发症的紧急情况下，如第四脑室阻塞引起的急性脑积水或肿瘤出血。 4.4.1幕下室管膜瘤 幕下室管膜瘤位于第四脑室内，具有通过Luschka孔(第四脑室外侧孔)或(更常见的)Magendie孔（第四脑室正中孔）以典型的“塑性”方式扩散的能力。非交通性脑积水起源于脑脊液循环在第四脑室水平的阻塞，是幕下室管膜瘤的典型并发症。他们通常形态不均匀，约70%的患者有实性和囊性成分，并伴有出血或钙化。T1/WI信号通常较低或与白质呈等信号，除非近期出血区域T1/WI信号较高。T2/WI信号较白质高。黏液性成分和瘤内囊性区域的存在可能是后一种信号模式的原因。T2低信号区为钙化或陈旧性出血。使用T2*序列可以更好地显示这些退化。在DWI上，室管膜瘤表现为有限的扩散模式，信号强度介于毛细胞星形细胞瘤和髓母细胞瘤之间。 在CT上，幕下室管膜瘤表现为第四脑室内高密度占位性肿块，呈不均匀增强模式。CT显示瘤内钙化的特异性非常高，约60-80%的室管膜瘤可见钙化。最后一项观察有助于髓母细胞瘤的鉴别诊断，髓母细胞瘤的钙化和出血相对罕见。此外，MBs通常出现在第四脑室顶部，并且具有更均匀的增强。然而，唯一确定诊断的方法是肿瘤活检。 4.4.2幕上室管膜瘤 与幕下室管膜瘤相反，大多数幕上室管膜瘤(约80-90%)位于脑实质内而不是脑室内(图4.1)。因此，它们很少阻碍脑脊液的流动，与各自的幕下脑积水相比，脑积水的发作频率较低。幕上室管膜瘤约90%位于额叶和顶叶。脑室内幕上室管膜瘤通常起源于侧脑室和透明隔表面。与后颅窝和脊髓室管膜瘤相反，它们的生长不局限于狭窄的空间，因此，它们更大，通常超过5cm。形态学、信号强度和增强模式与观察到的相似，幕下少见。尽管如此，幕上室管膜瘤更为常见存在囊性成分。在幕上腔室中间变性室管膜瘤更为常见，因此，建议对播散证据进行密切随访。虽然仅根据影像学特征来区分良性和间变性室管膜瘤通常是不可行的，但提示恶性的线索包括DWI弥散减少、肿瘤血管密度高以及存在坏死特征。 图4.1幕上室管膜瘤矢状位增强T1加权MRI。b幕上室管膜瘤的冠状位增强T1加权MRI。
4.4.3脊髓室管膜瘤 除了黏液乳头状室管膜瘤位于髓外硬膜内外，90%的脊髓室管膜瘤位于髓内。髓内室管膜瘤通常位于颈椎，其次是胸椎。相反，黏液乳头状室管膜瘤最常见于终丝和髓圆锥。在MRI上，髓内室管膜瘤表现为边界清楚，位于椎管附近的病灶。与颅内室管膜瘤一样，脊髓室管膜瘤在T1/WI表现为低信号，在T2/WI表现为高信号，但对比剂后表现为强烈的均匀增强模式。此外，存在高T1信号的出血区，而黏液乳头状室管膜瘤中，高T1可代表存在黏液成分。肿瘤极点的旧出血由于含铁血黄素沉积而显示低T2信号，并产生所谓的“帽状征（cap-sign）”。然而，因为黏液乳头状室管膜瘤有较高的出血倾向，在其中帽状征更为常见，。脊髓室管膜瘤的其他常见特征是约70%的患者可见吻侧囊肿和耳管（rostral cysts and syrinx）。 4.4.4 室管膜下瘤（Subependymomas） 室管膜下瘤通常是位于第四脑室和侧脑室水平的脑室内小叶肿块。在极少数情况下，可以在脊髓或透明隔中发现室管膜下瘤。脊髓室管膜下瘤通常位于颈椎的髓内。在MRI上，它们通常在T1-WI呈低至等强度病变，在T2-WI呈高强度病变。在给药后，它们显示轻微/中度或缺乏增强。观察到肿瘤的位置和强化模式之间存在关联，第四脑室管膜下瘤的异质性强化更为常见，而侧脑室的肿瘤很少表现出强化。在CT上，室管膜下瘤表现为低密度或等密度，增强模式与MRI相似。钙化的存在并不罕见，在第四脑室室管膜下瘤中更为常见。 4.5临床表现 室管膜瘤的临床表现主要取决于其在中枢神经系统的位置。Acquaye等人在一项包含264名成年室管膜瘤患者的大型研究中报道，脑室管膜瘤患者与脊髓室管膜瘤患者的初始临床表现不同。前一类患者主要患有颅内压升高的症状，包括头痛(*60%)和恶心/呕吐(*40%)，其次是视力障碍(*35%)和嗜睡(*30%)，而脊柱病变患者报告麻木/刺痛为普遍症状(*70%)，其次是背部疼痛(*60%)和肢体无力(*50%)。对于儿童人群，他们往往受到幕下室管膜瘤的影响，经常阻塞脑脊液流动。因此，几乎60%的室管膜瘤患儿表现为颅内压升高的症状，如头痛、恶心和呕吐。当脑干受压时，还可观察到共济失调和后组脑神经麻痹。对于脊髓室管膜瘤，除了上述成年人群的症状外，还可能观察到长期的脊柱侧凸，临床表现也可能与肿瘤的病理分级有关。因此，低级别室管膜瘤，如黏液乳头状室管膜瘤或室管膜下瘤可能具有惰性病程产生一般症状或慢性疼痛。 4.6治疗方法 手术切除和放疗被认为是儿童和成人室管膜瘤治疗的基石(图4.2和4.3)。目前，更常将欧洲神经肿瘤协会(EANO)指南用于室管膜瘤患者的治疗。儿童和成人的治疗是不同的，因为在婴儿中使用放射治疗与显著的神经认知障碍有关。因此，已建议如化疗或靶向放疗(如质子束放疗和立体定向放射外科)作为替代治疗。
图4.2室管膜瘤诊断算法流程图。
图4.3基于欧洲神经肿瘤协会指南的室管膜瘤管理算法流程图(简化)。 4.6.1手术干预 如果可行，对于所有新诊断的室管膜瘤，无论患者的年龄、肿瘤的位置和分级如何，都应尝试肿瘤的大体全切除(GTR)，因为切除的程度与总生存率(OS)(5年OS约70-80%)和无进展生存率(PFS)的增加有关。有趣的是，GTR已成为幕上室管膜瘤患者PFS的唯一独立预后因素。对于初次行次全切除的患者，应考虑重复切除以达到大体全切除。然而，特别是在幕下和黏液乳头状室管膜瘤中，颅神经或脊神经被包裹的情况下GTR可能不可行。在这种情况下，需要辅助放疗。切除程度需术后MRI确认。在次全切除术(STR)的情况下，如果切除肿瘤残余是可行的，则建议进行“二次手术”，并且在复发肿瘤达到GTR的情况下，观察到5年生存率为20% 。然而，GTR可能不是儿童室管膜瘤的适当治疗方法，应考虑辅助放疗。Marinoff等发现肿瘤GTR后的10年PFS和OS分别为61%和36%。此外，作者观察到，即使在GTR和辅助放疗后，肿瘤也可能复发。因此，作者推荐了开发新的靶向治疗在儿科室管膜瘤治疗中的重要性。根据前人的研究结果，Rogers等在对45例后颅窝室管膜瘤患者的研究中发现，与单纯GTR或STR相比，GTR后进行辅助放疗可分别获得15%和40%的生存获益。作者推荐对所有室管膜瘤患者进行辅助放疗，与切除程度无关。 关于脊髓室管膜瘤的治疗，Lee等研究了88例室管膜瘤患者的长期预后。他们发现脊髓室管膜瘤和室管膜下瘤的GTR率都在80%左右。髓内室管膜瘤的GTR率约为85%，髓圆锥室管膜瘤约为90%，马尾室管膜瘤约为75%。作者强调了室管膜瘤患者早期治疗的重要性，以防止神经功能障碍和改善患者的预后。此外，他们观察到肿瘤STR和辅助放疗与更好的预后无关。因此，他们建议单独使用GTR作为脊髓室管膜瘤的主要治疗方法。在一项大型研究中，Hollon等人研究了109名成年幕上室管膜瘤患者的生存结果。他们观察到幕上室管膜瘤患者间变性的发生率增加(约60%)。平均PFS和OS分别为51%和71%。在该研究中，次全切除的程度和肿瘤的高组织学分级与不良预后相关。此外，放疗与更有利的结果无关。然而，正如作者所指出的，大多数幕上室管膜瘤都采用放射治疗。 4.6.2化疗和放疗 4.6.2.1放射治疗 肿瘤切除后使用术后放疗是手术切除后18个月以上所有儿童的“标准医疗”。在STR病例中，建议对成人和12个月以上的儿童进行术后放疗。除肿瘤播散或间变室管膜瘤(III级)外，通常采用适形放疗，在这种情况下，首选局灶增强的颅脑脊髓照射(CSI) 。尚不清楚II级和黏液乳头状室管膜瘤(I级)肿瘤GTR术后放疗的益处，一些作者建议采取“观察”策略。根据EANO指南，18个月以上颅内间变性室管膜瘤和脊髓间变性室管膜瘤的成人和儿童的推荐照射剂量分别高达60 Gy和45-54 Gy，而II级颅内室管膜瘤的STR后推荐照射剂量约为54-59 Gy。在12至18个月的儿童中，使用约54 Gy的较低剂量，而在12个月以下的儿童中，建议使用替代辅助治疗，通常是化疗。 4.6.2.2化疗 尚未完全阐明化疗在室管膜瘤治疗中的潜在作用。目前，所有新诊断为室管膜瘤的12个月以下儿童和部分12 - 18个月儿童推荐化疗。在儿科人群中，根据EANO指南，化疗方案包括长春新碱、依托泊苷、环磷酰胺和铂类药物的组合。在肿瘤复发的情况下，化疗的使用仍然是可疑的，建议在无法再手术或再放疗的患者中作为一种选择。在成人室管膜瘤中，替莫唑胺已被发现对未接受过治疗（naïve）颅内室管膜瘤患者的化疗有效。 4.6.3新的治疗方式 最近，各种靶向治疗被提出，包括抗血管内皮生长因子(vegf)，如贝伐单抗和EGFR (ErbB1)和ErbB2 (HER2)受体的细胞内酪氨酸激酶抑制剂，但其疗效在II期临床试验中受到限制。DeWire等在一项II期试验中研究了拉帕替尼联合贝伐单抗治疗复发性室管膜瘤儿童的效果。最后，该联合治疗无效，没有肿瘤稳定，平均进展时间约为8周。然而，在另一项儿科I期试验中，拉帕替尼与5例复发性室管膜瘤患者的疾病稳定相关，而5- FU在复发性室管膜瘤儿童的I期试验中也被发现具有一定的抗肿瘤活性。其他正在进行的临床试验包括依维莫司(NCT02155920)和50-阿扎胞苷联合卡铂（azacitidine with carboplatin）(NCT0306021)的治疗。 4.6.4室管膜下瘤的处理 室管膜下瘤的处理不同于其他的室管膜瘤。只有有症状的室管膜下瘤才有手术切除的指征。尽管如此，由于诊断的不确定性，在许多情况下进行手术切除肿瘤。这种肿瘤通常生长缓慢，直到肿瘤阻塞脑脊液血流，患者发展为脑积水。在这些情况下，即使不能完全切除，部分切除也可以缓解患者的症状。GTR后的肿瘤复发非常罕见，且与Ki-67标记指数升高有关因此，一些作者建议定期进行MRI随访。尚未阐明肿瘤切除后辅助治疗的获益。一些作者建议在不完全切除或复发的情况下辅助放疗。一般期望肿瘤切除后病人能完全治愈。 4.7随访与预后 室管膜瘤患者的5年生存率约为60-70%。在McGuire等进行的一项大型监测、流行病学、最终结果数据库研究(SEERS)中，共有635名患者，5年总生存率为57%，患者年龄的增长与生存率呈正相关。就肿瘤位置而言，脊髓室管膜瘤的预后较好，约占5年生存率的85%，而幕下室管膜瘤的5年生存率最差(约占60%)。成人肿瘤的GTR或儿童病例的GTR联合放疗是PFS和OS的最重要因素。对于后颅窝室管膜瘤，与单纯STR治疗相比，GTR和放疗联合治疗的生存率提高了40% 。成人室管膜瘤的预后比儿童好。此外，成年患者年龄的增长似乎与更好的预后有关。较高的肿瘤分级、幕上位置和肿瘤STR与预后不良相关。遗憾的是，复发性室管膜瘤患者的预后很差，中位生存期为35个月。关于脊髓室管膜瘤，有报道称患者在随访期间发生第二原发性肿瘤的风险增加。鉴于GTR后脊髓室管膜瘤的预后良好，应告知患者定期进行癌症筛查的重要性，并建议改变个人的生活方式选择，如戒烟。从遗传学的角度来看，Pajtler等人提出的最新分子分类明确强调了PFS和OS预后较差的两个亚群。这两种变体均为PF-EPN-A和ST -RELA融合阳性。据作者说，PF-EPN-A主要在婴儿中诊断，超过一半的病例被诊断为4岁以下儿童。在这个亚组中，10年PFS和OS分别约为25%和55%。同样，ST-EPN-RELAs似乎主要影响儿童，超过70%的病例被诊断为8岁以下儿童。在这种变体中，10年PFS和OS分别约为20%和50%。关于PF-EPN-B，这个实体似乎有一个中间的临床过程，显示10年PFS和OS分别为55%和89%。除上述3个亚组外，其余6个变异预后良好，5年PFS和OS接近100%。这篇被广泛引用的论文的作者支持这种分子分类与经典组织病理学相比的优越性，因为近30%的后颅窝A组和23%的幕上rela融合阳性室管膜瘤(2/9预后最差的变体)在组织病理学上被归类为WHO II级室管膜瘤。预计这些遗传上确定的亚群的一部分将被纳入未来修订的WHO分类。 4.8结论 室管膜瘤是一种具有高度异质性临床行为和预后的肿瘤，即使在具有相同组织学外观的肿瘤中也是如此。因此，在过去几年中，人们试图阐明室管膜瘤的遗传格局，并建立室管膜瘤的分子分类，从而将分子变异“RELA-融合阳性室管膜瘤”纳入最近的世界卫生组织(WHO)分类中。最近，Patjer等人将室管膜瘤分子分类为9个不同的亚组，与传统的组织病理学分类相比，似乎具有更大的临床应用和预后价值，部分分类有望在不久的将来被WHO采用。最大限度的安全切除和辅助放疗仍然是室管膜瘤治疗的基石。目前尚不清楚化疗的作用，正在等待正在进行的靶向治疗临床试验的结果。进一步阐明室管膜瘤发生的病理生理机制对于开发更有效的靶向治疗具有至关重要的意义。 |
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