 肾病综合征指的是因为各种原因诱发的肾小球基底膜通透性增高的一种综合征，这种综合征的主要症状为低蛋白血症等。绝大多数肾病综合征患者是由于原发性肾小球疾病造成的，少部分肾病综合征患者是由于继发性肾小球疾病引发的。肾病综合征的病理改变十分复杂，且临床在针对肾病综合征开展治疗的过程中存在较大难度。因此，掌握肾病综合征的临床表现及其病理生理对于临床诊疗具有重要意义。 一、大量蛋白尿  大量蛋白尿指每日从尿液中排泄蛋白质超过3.5 g/1.73 m2，儿童为50 mg/kg。这是肾病综合征的主要诊断依据，也是肾病综合征临床和病理生理表现的基础。首先，大量蛋白尿的产生主要是由于肾小球滤过膜通透性异常所致。正常肾小球滤过膜对血浆蛋白有选择性滤过作用，可以阻止绝大部分血浆蛋白从肾小球滤过，只有很少部分血浆蛋白进入肾小球滤液。肾小球病变引起选择性滤过屏障作用损伤，导致大分子和中分子蛋白等大量漏出。如膜性肾病时机械屏障损伤，导致大分子的蛋白（一般大于150kD）漏出。其次，肾小球疾病时，肾小球基底膜结构功能异常，泌酸成分明显减少，导致肾小球阴离子电荷屏障损伤，使带阴离子电荷的白蛋白滤过增加，从而导致蛋白尿。如微小病变时，电荷屏障损伤，导致小分子量的白蛋白漏出。血管紧张素Ⅱ主要作用于出球小动脉，导致球内压增加，从而导致蛋白漏出。使用血管紧张素转化酶抑制剂或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂扩张出球小动脉，降低球内压可以减少尿蛋白的产生[1,2]。 大量蛋白尿可导致患者显著的负氮平衡，但肌肉耗损的程度被水肿掩盖，直到患者水肿消退才能完全体现出来。增加蛋白质摄入量并不能提高白蛋白的代谢，因为增加摄入量可通过影响血流动力学增加肾小球压力，并增加尿蛋白质丢失。低蛋白饮食反而会减少蛋白尿，但也减少了白蛋白合成率，从长远来看可能增加负氨平衡的风险。 二、血浆蛋白浓度的改变 01 低蛋白血症 低蛋白血症是肾病综合征的特征之一，即血浆白蛋白低于30 g/L。低蛋白血症主要由尿液丢失所致。除此之外，低蛋白血症还受以下因素的影响： ①肝脏白蛋白合成代偿性增加，但这代偿机制似乎被肾病综合征削弱。在低蛋白血症时，白蛋白分解率的绝对值是正常的，甚至于下降，肝脏合成白蛋白增加，如果饮食中能补充足够的蛋白，每日肝脏合成的白蛋白可达到20 g以上，在部分肌肉发达、摄入蛋白较多的肾病综合征患者中，可不出现低蛋白血症；但在部分仅中度蛋白尿的肾病综合征患者也可出现低蛋白血症，这部分患者往往肝脏合成功能较差，常伴有低胆固醇血症；也可能由于血管壁对白蛋白的通透性增加，使白蛋白向间质中漏出，而血浆中白蛋白减少。指甲盖上的白线（马克尔线）是低白蛋白血症的临床典型特点。 ②肾小管分解白蛋白的能力增加。肾病综合征时，肾小管摄取和分解白蛋白明显增加，肾内白蛋白代谢可以达到16%~30%，而正常人只有10%左右。 ③严重水肿导致胃肠道吸收能力下降。 ④胃肠道中白蛋白的丢失增加，这可能与病情的严重程度相关[3]。 肾病综合征患者常呈负氮平衡，年龄、病程等均可影响白蛋白水平。低蛋白血症时，与药物结合的白蛋白减少，导致药物游离浓度增加，此时，常规剂量药物也可产生不良毒副作用。低蛋白血症和蛋白异常血症使红细胞沉降率（ESR）显著增加，因此ESR不再作为肾病患者急性期反应的标志。 02 其他蛋白浓度的改变 肾病综合征时，除了血浆白蛋白的改变外，还有其他蛋白浓度的改变，有些增加有些减少，主要取决于合成和分解的平衡。如血清蛋白电泳中α2和β球蛋白升高，而α1球蛋白正常或降低；IgG下降，而IgA和IgE升高。蛋白浓度的改变导致了肾病综合征患者其他临床症状，如B因子的缺失，使肾病综合征患者容易感染；纤维蛋白原、凝血因子V、Ⅶ升高，抗凝血因子减少加重了血栓形成的可能。 三、水钠潴留 水肿是肾病综合征的一个主要临床表现，当组织间液增加超过5 kg，即可出现临床可察觉的水肿，目前其发病机制仍不太明确。100多年前，学者对于肾病综合征水肿的发生提出了“低充盈假说”：尿中大量蛋白丢失，导致血浆白蛋白下降，使血浆胶体渗透压下降，根据Starling定律使水分从血管渗透到细胞外间隙的液体增加所致。随之而来的循环血容量减少（容量不足）产生继发性刺激肾素-血管紧张素系统（RAS），导致醛固酮诱导的远端小管钠潴留。这种对血容量减少的代偿加重了水肿，因为较低的胶体渗透压改变了静水压下的跨毛细血管壁压力的平衡，迫使更多的液体进入细胞间隙而不是储存在血管内。根据该理论，治疗肾病综合征患者水肿的方法很清晰：扩张有效循环血量，增加血管内的胶体渗透压，比如输注白蛋白。该学说在临床上存在很多证据，如部分肾病综合征患者的血浆量、血压和心排血量都减少，特别是儿童的微小病变肾病（MCD）患者，并且可以通过输注白蛋白扩充血容量进行纠正。 但是“低充盈学说”并不能很好地解释所有肾病综合征患者的临床表现。①根据“低充盈学说”，临床上肾病综合征患者会出现低血容量的表现如低血压、脉压小、脉搏细弱等症状。但是在临床上，低血容量患者只见于7%~38%的患者，成人肾病综合征患者中血容量大多为正常甚至增加。这些肾病综合征患者，肾脏钠水排泄障碍可能才是其水肿的主要原因，低蛋白血症只是加重的原因。②单独使用白蛋白并不能增加患者的尿量。相反，单独使用利尿剂却可以使患者利尿。③螺内酯或者ACEI等药物能抑制肾素-醛固酮轴的活性，但是使用这些药物并不能增加钠的排泄。④很多肾病综合征患者病情缓解时最初的表现即尿量增加，此时血浆白蛋白并未增加。⑤很多血浆白蛋白减少的患者并未出现水肿。不少学者认为“低充盈学说”并不能完全解释肾病综合征水肿的原因[4,5]。 因此，关于肾病综合征水肿的机制又提出了“ 高充盈学说”。有学者证明肾脏集合管与肾病综合征的水钠潴留密切相关，并且发现集合管上皮细胞的钠离子通道（ENaC）是钠离子重吸收的关键通路。在很多肾病综合征的动物模型中发现ENaC表达明显增加，同时这些集合管节段的Na+-K+-ATP酶活性也明显增加，而一些蛋白酶（如纤溶酶）可以调节并激活这些钠离子通道。因此根据“高充盈学说”，肾病综合征患者的水肿是由于尿蛋白增加，同时尿液中各种蛋白酶增加，导致集合管系统的ENaC被激活，导致钠水重吸收增加，从而导致水钠潴留[6]。 然而，“高充盈学说”仍然不能完全解释所有肾病综合征患者的临床表现，如部分肾病综合征患者尤其是小儿患者容易出现低血容量症状：低血压、心跳加速、四肢冰冷及血液浓缩。同时，如果所有的肾病综合征患者水肿都是可以用“高充盈学说”解释，那么，单用阿米洛利（ENaC竞争性抑制剂）应该可以利尿及减轻水肿，但是临床上很少单独使用阿米洛利来治疗肾病综合征患者的水肿，而是经常和袢利尿剂合用来利尿。 综上所述，目前还没有哪种学说能完全解释肾病综合征患者水钠潴留的机制，包括最早提出“高充盈学说”的Meltzer在文章中也提到，临床上一些患者的水肿可以用“低充盈学说”解释，另一部分可以用“ 高充盈学说”解释。在临床上确认是什么原因导致的水钠潴留又非常重要，因为它与患者药物的使用及治疗效果密切相关。仅根据其中一种学说来治疗水肿，而不是根据患者的实际情况出发，对于患者来说都是一件很危险的事情。 四、高脂血症 高脂血症在大量蛋白尿的患者十分常见，因此它被认为是肾病综合征的一个主要特征。肾病综合征患者几乎所有脂蛋白成分均增高，血浆总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇明显增高；甘油三酯和极低密度脂蛋白胆固醇升高。高密度脂蛋白胆固醇可以升高、正常或降低，且高密度脂蛋白3（HDL3）有成熟障碍。载脂蛋白也出现异常，如ApoB明显升高，而ApoC和ApoE轻度升高。尽管血清甘油三酯水平容易变化，但血清胆固醇浓度通常高于500 mg/dl。现在普遍认为，肾病综合征患者因为高凝状态合并高脂血症，发生冠心病的风险增加，且冠心病死亡风险增加了5倍，但微小病变型肾病患者除外，这可能是因为微小病变型肾病患者不会存在长期的高脂血症[1,7]。 肾病综合征患者血脂异常可能的机制包括肝脏低密度脂蛋白（LDL）和极低密度脂蛋白（VLDL）的合成增加，缺陷的外周脂蛋白脂肪酶的激活导致VLDL增加，以及尿液中高密度脂蛋白（HDL）的丢失。通过降脂治疗可以延缓各种机制导致的肾脏疾病的进展，然而，支持他汀类药物延缓CKD进展的临床证据并不太明确，在这个问题上仍需要做充分的前瞻性临床研究。 参考文献 [1] Rodriguez-Ballestas E, Reid-Adam J. Nephrotic Syndrome. Pediatr Rev. 2022;43(2):87-99. [2] Tumlin JA, Campbell KN. Proteinuria in Nephrotic Syndrome: Mechanistic and Clinical Considerations in Optimizing Management. Am J Nephrol. 2018;47 Suppl 1:1-2. [3] Politano SA, Colbert GB, Hamiduzzaman N. Nephrotic Syndrome. Prim Care. 2020;47(4):597-613. [4] Siddall EC, Radhakrishnan J. The pathophysiology of edema formation in the nephrotic syndrome. Kidney Int. 2020;82(6):635-642. [5] Cadnapaphornchai MA, Tkachenko O, Shchekochikhin D, Schrier RW. The nephrotic syndrome: pathogenesis and treatment of edema formation and secondary complications. Pediatr Nephrol. 2020;29(7):1159-1167. [6] Camici M. Molecular pathogenetic mechanisms of nephrotic edema: progress in understanding. Biomed Pharmacother. 2005;59(5):215-223. [7] Wang CS, Greenbaum LA. Nephrotic Syndrome. Pediatr Clin North Am. 2019;66(1):73-85. “肾医线”读者专属微信群建好了，快快加入吧。扫描“肾医线”小助手二维码（微信号：nephro-online），回复“肾医线读者”，ta会尽快拉您入群滴！
（来源：《肾医线》编辑部） |
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