 导语 急性肺损伤（ALI）是一种严重的肺部疾病，威胁患者生命，其致死率较高。目前急性肺损伤的确切发病机制尚不清楚，临床是也缺乏有效的治疗方法。近日，中南大学周应军、邓旭课题组在Icetexane二萜衍生物的高效合成及其抗脂多糖诱导的急性肺损伤活性及作用机制研究方面取得重要进展。作者以鼠尾草酸为原料，发展了PPh3-DIAD介导的高效、高选择性重排反应及SeO2介导的脱氢氧化反应，实现了Taxamairin等高氧化度Icetexane二萜的高效合成，并发现Taxamairin B在体内外表现出强效抑制LPS诱导的急性炎症反应，其机制涉及上调巨噬细胞PI3K/AKT通路，阻断转录因子NF-κB的核转位（Eur. J. Med. Chem. 2023, DOI: 10.1016/j.ejmech.2023.115769）。
（来源于Eur. J. Med. Chem.） 前沿科研成果 Icetexane二萜的高效合成及其抗脂多糖诱导的急性肺损伤活性与作用机制研究 Icetexanes是一类广泛存在于鼠尾草属植物中的二萜类化合物，其结构类型多样，并具有抗菌、抗氧化剂和抗癌等广泛的药理活性。其中，Taxamairins是一类高度氧化的Icetexane型二萜，由于在植物中含量低，目前对其生物活性及其作用机制知之甚少。 周应军、邓旭课题组长期关注二萜类天然产物的化学及其生物学功能研究。课题组前期以丰产天然产物鼠尾草酸为原料，发展了PPh3-DIAD体系介导的重排反应为关键策略，通过3步反应，实现了Icetexane二萜Barbutosol的高效、高选择性合成，从而打开了Icetexane二萜化学与生物学研究的大门（图1，J. Nat. Prod., 2021, 84, 2012-2019）。
图1：Icetexane二萜的高效、高选择合成（来源：J. Nat. Prod.） 在上述合成方法的基础上，课题组进一步以Barbutosol为原料，通过SeO2介导的脱氢氧化实现了21个taxamairin型二萜及其中间体的制备。基于Icetexane类二萜往往具有较强的抗氧化型，作者利用LPS诱导的RAW264.7细胞急性炎症模型，以关键促炎因子TNFα、IL-1β、 IL-6的表达水平为指标，对合成的taxamairin型二萜进行了抗炎活性筛选。结果表明，Taxamairin B（6）不仅对三种促炎因子的表达均表现出强效抑制作用（图2），并且通过细胞毒活性评价发现该化合物即使在60 μM浓度下对RAW264.7细胞无显著细胞毒性，是一个优异的抗炎先导化合物。
为了进一步确认Taxamairin B（6）的抗炎活性，作者开展了确证研究。结果表明，Taxamairin B（6）可浓度依赖的降低LPS诱导的促炎因子表达（图3A）。此外，Taxamairin B（6）还可浓度依赖性的降低LPS诱导的NO和ROS水平，从而确认了Taxamairin B（6）抗炎活性（图3B-3D）。
在上述工作的基础上，作者进一步探讨了Taxamairin B（6）发挥抗炎的作用机制。作者首先通过RNA-seq组学分析技术，对比分析了Taxamairin B（6）和空白处理LPS诱导的RAW2643.7细胞的RNA表达谱。通过KEGG富集分析表明， Taxamairin B（6）的抗炎活性可能与PI3K-AKT信号通路有关。Western blot验证发现：与LPS组相比，Taxamairin B（6）显著降低p-PI3K和p-AKT的蛋白水平。鉴于NF-κB在炎症过程中的关键作用，进一步探究Taxamairin B（6）对NF-κB信号通路的影响。结果表明，Taxamairin B（6）剂量依赖性的降低了LPS诱导的P-IκBα和P-NF-κB蛋白水平，并抑制NF-κB的核转位。
为了验证Taxamairin B（6）在急性肺损伤中的治疗潜力，作者进一步利用LPS诱导的小鼠急性肺损伤模型考察Taxamairin B（6）的体内抗炎抗急性肺损伤活性。结果表明，Taxamairin B（6）可剂量依赖性的抑制模型小鼠肺组织中促炎因子的mRNA水平。小鼠肺组织切片H&E染色结果也发现，Taxamairin B（6）可显著保护小鼠肺部组织，降低LPS诱导的小鼠体内氧化应激因子（SOD、MDA）水平。此外，Taxamairin B（6）处理组小鼠肺组织中P-PI3K、P-AKT和P-NF-κB水平也剂量性降低，表现与体外研究结果一致（图5）。
图5：Taxamairin B(6)在体内显著减弱LPS诱导的ALI（来源：J. Nat. Prod.） 该研究的意义在于：1）这项工作提出了以易得的鼠尾草酸为原料，简便地合成了21种icetexane型二萜及其衍生物；2）首次发现Taxamairin型二萜作为抗急性肺损伤药物的潜力，并阐明其可能的作用机制，为治疗急性肺损伤药物研发提供新思路。 以上工作以“Rapid access icetexane diterpenes: their protective effects against lipopolysaccharides-induced acute lung injury via PI3K/AKT/NF-κB axis in macrophages”发表在 Eur. J. Med. Chem（DOI：10.1016/j.ejmech.2023.115769）上，第一作者为中南大学硕士生刘谋德、硕士生汤琴。通讯作者为中南大学邓旭副教授、周应军 以上工作以“Rapid access icetexane diterpenes: their protective effects against lipopolysaccharides-induced acute lung injury via PI3K/AKT/NF-κB axis in macrophages”发表在 Eur. J. Med. Chem（DOI：10.1016/j.ejmech.2023.115769）上，第一作者为中南大学硕士生刘谋德、硕士生汤琴。通讯作者为中南大学邓旭副教授、周应军教授（论文作者：Moude Liu, Qin Tang, Qing Wang, Weixi Xie, Jinbao Fan, Siyuan Tang, Wei Liu, Yingjun Zhou, Xu Deng）。 |
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