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1. 患者特征在2018年10月18日至2022年2月11日期间，共有141名患者入组。所有患者均经过了大量的预处理（转移性疾病治疗前线数的中位数为3 [范围为1-8]），其中大多数患者接受过紫杉醇类药物（99.3%）、蒽环类药物（92.9%）、铂类药物（93.6%）、长春新碱（80.9%）、卡培他滨（87.9%）和吉西他滨（70.2%）。基线特征见表1。家族遗传性BRCA1/2突变和PD-L1表达情况详见附录信息，表S1和表S2。中位年龄为50岁（范围为23-74岁）。71名（50.4%）患者有三个或更多的转移部位，69名（48.9%）患者有肺转移，43名（30.5%）患者有肝转移。截至数据截止日期（2022年3月31日），中位随访时间为18.3个月（95% CI：16.7-19.9）。有9名患者继续接受试验治疗。 2.整个队列的主要和次要结果根据TNBC亚型和基因组特征，患者被分为以下几组进行入组：（A）吡咯替尼联合卡培他滨，（B）雄激素受体抑制剂骨干治疗，（C）抗PD-1联合纳帕紫杉醇，（D）PARP抑制剂骨干治疗，（E）抗VEGF/VEGFR骨干治疗，（F）VEGFR抑制剂骨干治疗，以及（G）mTOR抑制剂联合纳帕紫杉醇。共有141名入组患者中，112名至少进行了一次基线后评估，其余29名患者未进行基线后评估的原因详见补充信息表S3。总体而言，42名患者（29.8%；95% CI：22.4–38.1）达到了客观缓解（完全缓解[CR]和部分缓解[PR]），缓解时间中位数为1.8个月，缓解持续时间中位数为4.9个月。截至数据截断时，有9名患者的缓解持续时间超过12个月（范围为13.6–19.7个月）。68名患者（48.2%；95% CI：39.7–56.8）实现了疾病控制。
3.达到预定疗效边界的治疗组：A、C、E、G根据研究设计，A、C、E和G组根据贝叶斯预测概率达到了疗效边界（详见“材料和方法”部分的“贝叶斯预测概率”部分。如瀑布图所示，该图描述了A、C、E和G组中至少进行了一次疗效评估的患者的肿瘤反应情况，其中61.0%（64/105）的患者的靶病灶有所减小。展示了一些达到客观疗效的患者的例子。在E组中，有46名没有遗传性BRCA1/2突变的BLIS亚型患者接受了抗VEGF/VEGFR骨干治疗。其中13名患者取得了确认的客观反应，其中1名完全缓解，12名部分缓解。ORR为28.3%（95% CI：16.0–43.5），中位PFS为3.4个月（95% CI：1.7–5.0），中位OS为10.1个月（95% CI：3.8–16.3）。在13名取得确认的客观反应的患者中，反应持续时间的中位数为4.2个月（范围0.9–15.3个月）。在G组中，有9名患有PI3K/AKT突变的MES亚型患者被纳入研究，并且有3名患者取得了确认的客观反应，中位无进展生存期为3.0个月（95% CI: 2.4–3.6），中位总生存期为4.5个月（95% CI: 2.4–6.6）。 4.未达到预定功效边界的武器：B、D、F根据研究设计，B、D和F组未达到疗效边界。B组招募了20名LAR亚型且没有ERBB2突变的患者，他们接受了AR抑制剂作为治疗的基础。尽管对AR抑制剂的组合方案进行了多次调整，但没有患者达到确认的客观反应。 5.安全安全数据与相关药物的已知安全概况一致。未报告5级与治疗相关的不良事件（TRAEs）。最常见的3-4级不良事件（AEs）包括白细胞减少症（15.6%）、中性粒细胞减少症（14.9%）、贫血（12.1%）和血小板减少症（9.9%），而最常见的3-4级非血液学事件包括高血压（5.0%）和蛋白尿（2.8%）。发生在超过10%患者中的任何级别的AEs以及发生在≥1名患者中的3-4级AEs在表3中进行了总结。由于AE，治疗中断率为8.5%，剂量减少和/或延迟率为23.4%。 6.事后生物标志物分析作者首先在FUTURE试验中评估了不同临床亚组中的ORR。与仅有3个不同器官转移的患者相比，多个器官转移的患者的ORR显著较低（17.1% [95% CI: 7.2–32.1] vs 35.0% [95% CI: 25.7–45.2]）。而在诊断时年龄超过50岁的患者的ORR较高（39.4% [95% CI: 28.0–51.7] vs 20.0% [95% CI: 11.4–31.3]）。基因组分析包括129名（91.5%）复旦大学上海肿瘤研究所（FUSCC）的患者进行了NGS测序。最常见的体细胞变异是TP53（78%），PIK3CA（25%）和PKD1（11%）。在基因组完整性（83%），PI3K信号通路（44%）和RTK信号通路（25%）中观察到高突变频率。然后，作者使用单变量Cox回归分析探索了频繁体细胞突变（≥ 5%）在每个组中对PFS的预测价值。有趣的是，在具有PDGFRB、UNC13D或TSC2突变的患者中，免疫疗法（C组）的临床益处减少；在E组中，具有EPHB1突变的患者的PFS较短。此外，作者还分析了接受埃沃罗利莫斯治疗的PIK3CA突变患者的基因组特征（B和G组）。尽管PI3KCA突变位点相似（其中七个为H1047R，一个为H1047L），但埃沃罗利莫斯的良好疗效仅在G组观察到，进一步表明需要基于亚型分类的精准治疗策略。
7.ADC在BLIS和LAR亚型中具有很高的疗效考虑到BLIS和LAR亚型患者的不良预后，作者尝试探索针对这些患者的新治疗策略。ADCs在实体肿瘤，尤其是乳腺癌中显示出强大的抗肿瘤活性。对于乳腺癌来说，抗HER2 ADCs和抗Trop-2 ADCs具有很大的潜力。在作者的TNBC患者队列的多组学数据中，作者观察到ERBB2的表达在LAR亚型中高于其他亚型，无论是在蛋白质水平还是mRNA水平，这表明被诊断为TNBC LAR亚型的患者可能会从抗HER2 ADCs中受益。有趣的是，在LAR和BLIS亚型患者中，TACSTD2的mRNA表达高于IM和MES亚型患者，这表明LAR和BLIS亚型可能对抗Trop-2 ADC敏感。随后，作者研究了这两种ADC在按亚型分组的TNBC细胞系和患者来源的器官样本（PDOs）中的疗效。值得注意的是，两个模型都显示LAR亚型对抗HER2 ADC RC48的IC 50 和存活能力较低。此外，LAR和BLIS亚型的肿瘤对抗Trop-2 ADC sacituzumab govitecan（SG）有更好的反应。此外，TNBC细胞系和PDO中HER2和Trop-2的表达水平与ADC的疗效相关。总的来说，ADC在BLIS和LAR亚型中显示出很好的疗效，为未来精准策略的设计提供了希望。 至此，这篇文章就分享完啦！简单回顾一下：文章开篇详尽地阐述了固有免疫与适应性免疫中ILCs和ILTCs的特性；接下来，作者深入探讨了它们在癌症免疫监控中的核心角色；在第三部分，作者了解到了作为连接适应性免疫与固有免疫的关键桥梁的机制；最后，文章描述了基于ILC和ILTC的免疫疗法及其未来的治疗潜力。这篇文章内容丰富，为作者提供了许多生信分析的研究方向，对于从事免疫研究的朋友们来说，绝对值得一读！ |
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