|
以下是正文 抗真菌药可分为4大类：多烯类、吡咯类、棘白菌素类和氟胞嘧啶类。临床常用的抗真菌药物按照PK/PD特点分为3类，即浓度依赖性、时间依赖性、时间依赖性并有较长PAFE。各类抗真菌药物的PK特征及PK/PD指数见表6。
1．多烯类抗真菌药物： 两性霉素B为浓度依赖性并具有较长PAFE的药物，免疫抑制小鼠感染模型中，两性霉素B的PAE长达20 h。尽管其毒性大，但在危重真菌感染时仍是最重要的治疗选择，在抗真菌治疗指南中常被推荐作为一线药物使用，其主要PK/PD指数为Cmax/MIC。两性霉素B脂质体的临床推荐剂量是两性霉素B的5倍左右，其相应的Cmax/MIC靶值也是两性霉素B的4～6倍[21]。因两性霉素B有严重的静脉输液反应，虽然是浓度依赖性药物，也应严格按照说明书，先用灭菌注射用水稀释成5 mg/ml，再用5%葡萄糖注射液进一步稀释至10 mg/100 ml, pH值应>4.2，慢速滴注，具体滴注速度应根据患者的病情和药物药效具体调节。 2．吡咯类抗真菌药： 吡咯类又可分为咪唑类和三唑类。咪唑类以酮康唑、咪康唑、克霉唑等为代表。三唑类有氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑及新上市的艾沙康唑。 吡咯类抗真菌药主要通过抑制细胞色素P450酶介导的14α－甾醇去甲基化，抑制真菌细胞膜上麦角固醇生物合成，从而破坏真菌细胞膜的完整性，达到抑制真菌生长的目的，但对人体细胞膜胆固醇合成无影响。吡咯类属于时间依赖性且PAFE较长的药物，fAUC0～24/MIC是其主要的PK/PD指数。念珠菌感染动物模型中，不论是敏感或耐药的白色念珠菌、热带假丝酵母菌或克柔念珠菌，三唑类抗真菌药的fAUC0～24/MIC为25～50时，可达到50%的最大杀菌效果。曲霉感染动物模型中，泊沙康唑、伏立康唑及艾莎康唑的药效较好，fAUC0～24/MIC靶值更低，达到半数有效量(median effective dose，ED50)或抑菌效果所需的fAUC0～24/MIC仅为1.7～11，且敏感菌和耐药菌的靶值相近。在新型隐球菌性脑膜炎小鼠模型中，氟康唑达到最大杀菌效果所需的AUC0～24/MIC为389。 氟康唑口服吸收完全(生物利用度>90%)，故其口服和静脉给药剂量相同(6～12 mg/kg)，均为1次/d。临床应用研究中，氟康唑治疗口咽念珠菌感染的fAUC0～24/MIC>25时，临床治愈率为91%～100%；当fAUC0～24/MIC<25时，治愈率仅为27%～35%。其他的侵袭性念珠菌感染的研究结果也证实氟康唑的fAUC0～24/MIC为25～50时与临床疗效密切相关。 由于伏立康唑的代谢具有可饱和性，所以其PK呈非线性。伏立康唑治疗念珠菌病的临床研究结果同样显示，fAUC0～24/MIC＝20为预测临床疗效的PK/PD靶值，当fAUC0～24/MIC>20时，临床治愈率可达72%～92%。伏立康唑口服200～300 mg或静脉给药4 mg/kg, 1次/12 h给药可达到fAUC0～24/MIC值为20的靶值。而对于侵袭性曲霉感染，伏立康唑的药效则与谷浓度密切相关，当谷浓度约为2 mg/L时，临床疗效最佳[23]。临床治疗药物浓度监测可采用血药谷浓度作为参考指标。 伊曲康唑是一种亲脂性三氮唑类广谱抗真菌药，餐后立即服用的生物利用度增高。伊曲康唑的血浆PB>99%，皮肤和脂肪中的浓度比血浆浓度高19和17倍。 泊沙康唑为伊曲康唑的衍生物，难溶于水，有口服悬液剂和注射剂，后者需经中央静脉导管或经外周静脉穿刺中央静脉导管给药。其抗真菌活性优于其他三唑类药物，尤其对毛霉有特殊的活性。血浆PB高达98%～99%。高脂食品能增加泊沙康唑的吸收。在侵袭性曲霉感染动物模型中，达到静态抑菌和1－log10CFU抑菌效果所需的fAUC0～24/MIC值分别为1.1和2.1。 艾沙康唑是一种三氮唑类广谱抗真菌药，以前药艾沙康唑硫酸酯的形式给药，该前药易溶于水。在侵袭性曲霉感染动物模型中[24]，达到静态和1－log10 CFU/ml杀菌效果所需的fAUC0～24/MIC值分别为5和11[24]。 3．棘白菌素类： 棘白菌素类通过抑制丝状真菌和酵母细胞壁的(1，3)－β－D－葡聚糖的合成而杀灭真菌，因人体细胞无细胞壁，因此该类药物毒性较小，已成为临床治疗深部真菌感染的重要药物。主要有卡泊芬净、米卡芬净和阿尼芬净等，该类药物口服不能吸收，只能静脉给药，呈线性动力学特征，体内血清PB高，脑脊液浓度低，体内分布容积小。 棘白菌素类对假丝酵母为杀菌剂，对曲霉为抑菌剂。该类药物为浓度依赖性且具有较长PAFE效应的药物，其主要PK/PD指数为游离药物峰浓度(fCmax)/MIC或fAUC0～24/MIC[25]。在白色念珠菌感染动物模型中，当fCmax/MIC>1或fAUC0～24/MIC为10～20时，可达到1－log10CFU/ml单位的杀菌效果，但对近平滑念珠菌和平滑念珠菌的靶值较白色念珠菌高2～3倍。侵袭性曲霉体内感染模型中的靶值较念珠菌属高很多，达到静态抑菌效果所需的fCmax/MIC为10～20。侵袭性念珠菌感染的临床研究中，当米卡芬净的AUC0～24/MIC>25(游离药物)时，临床治愈率为98%；AUC0～24/MIC<25时，治愈率为84%。 4．氟胞嘧啶类： 以5－氟胞嘧啶为代表，该药为化学合成的抗真菌药，主要抗真菌谱为念珠菌属和隐球菌属，低浓度抑菌，高浓度杀菌。该类药物为时间依赖性，PAFE非常短，%T>MIC为其PK/PD指数。在侵袭性念珠菌感染动物模型中，当%T/MIC>40%可达到静态杀菌效果。此外，氟胞嘧啶药物高浓度(>100 mg/L)时易引起毒性反应，因此临床用药时应降低给药剂量，增加给药次数(1次/8 h或1次/6 h)。5－氟胞嘧啶一般应与其他抗真菌药物联合应用。 |
|
|
