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作为一名神经退行性疾病科研工作者，希望能为需要的人做点疾病知识科普。 神经退行性疾病，是随着时间的推移而恶化一类疾病的总称，主要包括阿尔茨海默症（AD）、帕金森病（PD）、亨廷顿病（HD）、运动神经元病【主要亚型为肌萎缩侧索硬化（ALS），又名渐冻症】等。现代医学发展到今天，我们仍旧对神经退行性疾病的疾病修饰疗法束手无策，即没办法有效延缓疾病的进展。关于神经退行性疾病的研究，目前面临的主要挑战概括如下： 1、复杂的发病机制尚未完全明确：神经退行性疾病的发病机制通常非常复杂，涉及遗传、环境和生物化学的多种因素。目前学术界所有的发病机制都只能解释很小的一部分病例特征，没有一种假说能统领大部分病例特点的。 2、尚无特异早期诊断标志物：也正是因为大多数神经退行性疾病的确切病因尚不清楚，所以特异的早期诊断标志物挖掘工作无从下手。这使得疾病的早期诊断和干预变得困难，因为疾病在症状出现时神经变性往往已经非常严重，此时神经元残存不超过50%了，很可能错过了最佳干预时间，这也是导致临床药物试验失败的重要原因。 3、缺乏有效治疗方法：目前，几乎所有的神经退行性疾病都没有能缓解疾病进展的方法，治疗主要是对症状的缓解。目前针对神经退行性疾病的临床药物试验的成功率极低，近30年来几乎100%失败了，这失败率在所有疾病的药物研发中是最高的，没有之一。主要归因于三方面，一是发病机制未明，二是血脑屏障的阻拦，三是缺乏有代表性的动物模型。前不久，辉瑞宣布了暂停对AD和PD的药物研发，因为前面的巨额投入全部打了水漂，临床试验都失败了。 4、临床脑标本的稀缺：不像肿瘤标本那么容易获取，学者们难以获得神经退行性疾病脑组织标本，只能利用尸检标本，而愿意捐献遗体的病患少之又少，遇上愿意捐献且能取到质量合格的标本就更少了。某些神经退行性疾病（HD、ALS等）相对较为罕见，想获得足够的标本难上加难。没有病人来源的脑标本，我们就无法获得足够的疾病生物信息，也就失去了挖掘发病机制线索的优质资源。 5、缺乏能较好模拟临床特征的动物模型：目前所有的神经退行性疾病都没有一种能很好模拟临床特征的动物模型，这是导致很多药物在临床前研究有效但临床试验时无效的重要原因。 6、学科交叉度低：对神经退行性疾病的研究需要跨学科的合作，包括神经科学、生物化学、遗传学和临床医学等领域，这需要克服不同领域之间的科学和沟通障碍。但在实际科研工作中，绝大部分学者只是专注于自己擅长的小领域，过于专业化。说难听点，就是研究过于碎片化，难以对疾病的复杂性融会贯通。 其实，神经退行性疾病有个非常重要的特点，就是变性的神经元往往局限于特定的脑区或者特定的神经元类型。举三个例子，AD、PD和ALS，AD首先受累的是内嗅皮层和海马体，然后逐渐扩大到其他脑区，但丘脑一般不受累；ALS的神经变性主要是脑干和脊髓的运动神经元，但眼外肌的支配神经通常不受累；而PD受累的神经元主要全身的儿茶酚胺能神经元。 目前AD的主要发病机制假说之一是Aβ和tau蛋白的毒性理论，但遗憾的是，目前针对这两个靶点的治疗方法几乎都失败了，虽然2023年7月6日FDA批准了一个新的针对Aβ的单克隆抗体Leqembi（lecanemab），但笔者认为此药长期疗效仍需进一步观察，免疫浸润引起脑水肿等副作用不容忽视。其次，清除异常沉积蛋白可能只是治标不治本；理由是Aβ和tau蛋白的编码基因其实全脑都有表达，但为什么丘脑不受累，所以这个毒性蛋白理论无法解释这个非常重要的疾病特征，Aβ和tau蛋白的沉积很可能只是疾病的结果而不是原因。 ALS的主流发病机制假说之一是谷氨酸毒性假说，笔者对此是持保留意见的，因为谷氨酸转运、合成和分解代谢的关键基因不仅局限于上述受累脑区，谷氨酸毒性假说无法合理解释上述病理特征。 PD的主流发病机制假说之一是α-突触核蛋白的毒性理论，类似的，α-突触核蛋白在所有神经元都高表达，为什么α-突触核蛋白的沉积仅局限于儿茶酚胺能神经元？为何A53T（一种很常见的临床家族性PD的基因突变）转基因小鼠只能模拟路易小体病理，缺乏多巴胺能神经元的变性和运动障碍？而且目前针对α-突触核蛋白的单克隆抗体在临床试验也基本全失败了。所以，α-突触核蛋白的毒性理论也是值得商榷的。 这提示，目前的发病机制假说可能需要进一步完善了。笔者建议，我们应该基于现有的研究进展（注意善于交叉学科知识），结合疾病复杂的临床特征，理论联系实际，创造更能合理解释疾病的新假说，再利用假说演绎法在一种或多种能较好模拟临床特点的动物模型进行初步验证，确证有效后再进入临床试验。目前，笔者已对上述三种疾病形成了一套属于自己的、更能全面解释疾病复杂特征的发病机制理论，并基于新理论正在验证两种药物对PD的疾病延缓进展作用，目前小鼠实验达到了初步预期，能有效缓解运动症状，有望实现PD的疾病修饰治疗效果。但由于经费所限，目前先专攻PD的治疗。等时机成熟再进行AD和ALS的治疗研究（不过笔者已经设计好了AD和ALS的潜在药物和实验方案，万事俱备，只欠东风）。 |
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