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尤文肉瘤是一种具有侵袭性的罕见恶性骨肿瘤，主要发病年龄在十多岁。约20-25%的患者在确诊时，表现出临床可见的转移。 尽管人们对于尤文肉瘤发病的分子和病理基础的认识日益深入，但转移性和复发尤文肉瘤的治疗仍是个挑战。 对于原发性局部尤文肉瘤，多方案联合化疗已大大改善了预后，但目前尚没有针对复发和难治性尤文肉瘤的标准治疗策略。 尤文肉瘤发病的主要驱动因子是一种被称为t(11;22)(q24;q12)的染色体易位，导致形成一种名为EWS/FLI的融合蛋白。 很多研究证实了这种EWS/FLI融合蛋白在尤文肉瘤发生发展的作用。然而，由于融合蛋白的无序蛋白结构，以及缺乏内在酶活性，使之难以成为靶向的对象。 在本篇和下篇中，将向大家介绍一些尤文肉瘤靶向治疗的最近临床研究进展。 01 第一种靶向治疗思路：干扰EWS/FLI融合蛋白与关键功能蛋白的结合，代表性药物是YK-4-279。 为了确定与EWS/FLI相互作用并能调节其功能的蛋白质，研究人员筛选出了28个能与重组EWS/FLI的肽段，发现一种RNA解旋酶A（RHA）能与EWS/FLI集合。 然后，研究者对几千种化合物进行筛选，以找到能够破坏EWS/FLI和RHA结合的分子。结构发现一种名为YK-4-279的小分子，能够有效解离EWS/FLI与RHA的结合。 尤文肉瘤细胞系对YK-4-279显示出了敏感性，但临床使用存在一些挑战。 原因在于，YK-4-279的半衰期短（仅为0.58小时），另外生物利用度低。大鼠口服给药的绝对生物利用度仅为2~6%，小鼠腹腔注射给药的绝对生物利用度也仅为26%。 靶向治疗存在的另一个普遍问题就是耐药。 研究者发现，无论通过何种途径给药，都未在接受YK-4-279治疗的动物队列中记录到持续的完全缓解。 在尤文肉瘤细胞对YK-4-279的耐药机制的研究中，发现对YK-4-279耐药克隆体会表现出更强的增殖速度，并且过度表达c-Kit，cyclin D1，pStat3（Y705）蛋白以及PKC异构体β和δ等。而一些促凋亡蛋白，如Bim、Bax、Bid和Bak却显著下调。 此外，YK-4-279耐药细胞对PKC抑制剂恩扎妥林和c-Kit抑制剂伊马替尼也会表现出显著的交叉耐药性。 但无论如何，YK-4-279是首个对尤文肉瘤显示出临床前活性的EWS/FLI靶向药。 一项针对复发、难治性尤文肉瘤患者的YK-4-279的1期临床试验正在进行（NCT02657005），希望这项试验结果能够改变“EWS/FLI等转录因子难以靶向”的观念。  02 第二种靶向思路：逆转EWS/FLI驱动的转录程序，代表药物是曲贝替定（Trabectedin） 由于尤文肉瘤的致癌表型是由EWS/FLI驱动的。因此，能够逆转EWS/FLI驱动的转录特征并阻断尤文肉瘤的恶性倾向的药物研究一直备受关注。 曲贝替定（Trabectedin）（ET-743，Yondelis）是一种合成生物碱，最初是从一种名为加勒比海鞘的海洋生物中分离得到的。 曲贝替定已被证明，能通过抑制致癌转录因子FUS-CHOP，逆转粘液样脂肪肉瘤的转录程序。 有研究证明，尤文肉瘤细胞系对曲贝替定的凋亡效应也很敏感。 值得注意的是，曲贝替定治疗并不影响尤文肉瘤细胞中EWS/FLI蛋白的水平。但能够逆转EWS/FLI诱导的基因表达特征，导致启动子活性受阻，并抑制EWS/FLI的关键下游靶点（如NR0B1）的表达。 这些研究表明，通过逆转EWS/FLI驱动的转录程序，曲贝替定有望成为治疗尤文肉瘤的候选药物。 然而，还需要进一步研究来全面了解曲贝替定在不同亚型尤文肉瘤中的作用，并优化其治疗潜力。 另外，与曲贝替定单药治疗相比，联合治疗可能会增强对EWS/FLI靶点的抑制效果。 几项研究已经证明，喜树碱类药物（如伊立替康），也可以直接抑制EWS/FLI的关键下游靶点，包括ID2和NR0B1。 曲贝替定与伊立替康的联合治疗增强了对EWS/FLI靶点的抑制，导致DNA双链断裂的增加，并诱导细胞S期的积累。 与单药治疗相比，组合疗法可以观察到肿瘤的显著完全消退，即使停药后也持续改善。 除了喜树碱类药物之外，胰岛素样生长因子1受体（IGF-1R）抑制剂，如人源抗体AVE1642和林西替尼，在体外和体内也能显著增强曲贝替定的疗效。 儿童肿瘤协作组（COG）进行了一项评估曲贝替定治疗复发性尤文肉瘤患儿的效果的2期临床试验，结果显示，曲贝替定单药的治疗活性不足。 10名患儿中，仅有1名尤文肉瘤患儿达到了病情稳定，其余9名患儿均出现疾病进展。 研究者提出了一个假设以解释这令人失望的结果——曲贝替定的疗效窗口较窄，使得达到有效抑制EWS/FLI活性所需血清水平的时间或浓度不足。 患儿的血浆峰值浓度显著低于曲贝替定在体外抑制EWS/FLI下游标靶所需的浓度。 在COG进行的曲贝替定Ⅰ期临床试验中，唯一的完全缓解案例是一名尤文肉瘤患者。这名患者的肿瘤持续缓解了10个月，在停止治疗后3个月后肿瘤复发。在这项I期试验中，患者达到了较高的曲贝他丁血浆峰值水平。 为了提高治疗效果，目前还在进行曲贝替定与奥拉帕尼联合治疗晚期和转移性肉瘤患者的临床试验。 另外，由于喜树碱类药物具有抑制EWS/FLI下游靶点的潜在能力，因此也可以考虑和曲贝他丁联合使用。 文献来源：Morales, Erin, et al. "Role of immunotherapy in Ewing sarcoma." Journal for ImmunoTherapy of Cancer 8.2 (2020). |
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