文献来源：中华炎性肠病杂志，2023年第7卷第1期 作者：程文捷 覃斯 梁焯华 刘广健 作者单位：中山大学附属第六医院超声科；广东省结直肠盆地疾病研究重点实验室 通信作者：刘广健 引用本文：程文捷, 覃斯, 梁焯华, 等. 克罗恩病透壁愈合的超声评估方法和价值 [J/OL] . 中华炎性肠病杂志, 2022,07：网络预发表. DOI: 10.3760/cma.j.cn101480-20220914-00147.
随着疾病诊疗手段的进步，克罗恩病的治疗目标也经历了由临床缓解到黏膜愈合，最终到追求透壁愈合的演变，且越来越多的研究发现透壁愈合与患者更好的长期预后具有显著相关性。但目前对透壁愈合的定义和评估标准尚不统一，通过超声技术评估透壁愈合的研究普遍采用肠壁厚度≤3 mm，伴或不伴肠壁血流信号正常作为标准。尽管常规超声的其他参数（肠壁层次、肠系膜炎性脂肪）以及超声造影和超声弹性成像等新技术在一定程度上与炎症活动相关，但尚无足够证据证明其在评价透壁愈合的价值。我们建议临床上采用正常的肠壁厚度及肠壁血流作为超声评价透壁愈合的标准。 克罗恩病（Crohn′ s disease，CD）不良预后的风险主要来源于透壁炎症所引发的狭窄及穿透性并发症。因此，在 CD 治疗中最核心的任务是尽早控制疾病的活动，减少肠壁结构性损伤及并发症的发生，改善长期预后［1］。研究表明，制定合理的治疗目标，准确全面地评估炎症程度，及时灵活地调整治疗方案，可以降低CD患者住院和手术的风险，对于控制疾病复发、取得良好的长期预后至关重要［2］。随着疾病诊疗手段的进步，CD的治疗目标也经历了由临床缓解到黏膜愈合，最终到追求透壁愈合的演变，且越来越多的研究发现透壁愈合与患者更好的长期预后具有显著相关性。但目前对透壁愈合的定义和评估标准尚不统一。本文将从透壁愈合的提出、评估方法、评估时间几个方面进行阐述。随着疾病诊断及治疗手段的不断进步，CD的治疗目标也经历了一系列演变。1. 临床缓解：评价指标包括克罗恩病活动指数（Crohn′s disease activity index，CDAI）和患者报告结局（patient reported outcomes，PROs）［3］。临床缓解曾经是 CD 的主要治疗目标，现在是 CD 短期、直接的治疗目标［4］。但该指标存在患者临床症状与肠道实际炎症水平相关性较差的不足。2. 生物标志物缓解：生物标志物包括血清C⁃反应蛋白（C⁃reactive protein，CRP）和粪便钙卫蛋白（fecal calprotectin，FC）。FC 的浓度与 CD 黏膜炎症程度密切相关，可以一定程度上预测内镜活动程度，判断药物疗效［5⁃6］。《选择炎症性肠病治疗目标（selecting therapeutic targets in IBD，STRIDE⁃Ⅱ）》共识提出将生物标志物缓解作为一个中期的治疗目标［4］。但生物标志物预测CD炎症程度的准确性不高，临床应用中常作为辅助指标出现。3. 内镜缓解：以克罗恩病内镜下严重程度指数（Crohn′ s disease endoscopic index of severity，CDEIS）或 简 化 克 罗 恩 病 内 镜 下 评 分（simple endoscopic score for Crohn′ s disease，SES⁃CD）为标准，若CDEIS小于3分或SES⁃CD小于2分或没有任何溃疡，则提示内镜缓解即黏膜愈合。研究证实内镜缓解、黏膜愈合与良好的长期预后相关，在STRIDE⁃II 共识中内镜缓解被公认是 CD 的主要长期治疗目标［7］。但内镜检查也有局限。首先，内镜作为一种有创的检查，无法短期内反复进行。其次，普通结肠镜仅能观察到结肠和末端回肠。对于合并狭窄或近端小肠的病变，内镜无法观察到。而研究表明，CD 患者在确诊10年内并发狭窄或穿透性并发症的概率高达50%［8］。最后，CD不是一种黏膜疾病，而是透壁炎症。内镜下的黏膜愈合并不能代表全肠壁及肠外组织的炎症消失［9］。近年来，CD的治疗策略发展为达标治疗（treat⁃to⁃target）。达标治疗提出深度愈合的治疗目标，深度愈合包括临床缓解及内镜缓解（当内镜无法评估病变时，则要求断层影像学检查没有炎症表现）。STRIDE⁃Ⅱ共识提出断层影像学检查所体现的透壁愈合可作为黏膜愈合的补充，虽然目前并非正式的治疗目标，但仍是可以考虑的目标［1，4］。多项研究发现内镜下的黏膜愈合和影像学检查的透壁愈合常常不匹配。Rimola等［9］发现在实现内镜缓解的肠段中，仅有68%（49/72）的患者同时达到透壁愈合（肠壁厚度≤3 mm），接近1/3患者肠段存在持续的透壁炎症。Castiglione 等［10］发现在使用 2年生物制剂治疗的 CD 患者中，25% 的患者最终达到透壁愈合，37% 的患者达到黏膜愈合，也就意味着所有透壁愈合的患者同时取得黏膜愈合，而有12% 的黏膜愈合患者并没有达到透壁愈合。推测透 壁 愈 合 可 能 是 CD 更 高 层 次 的 愈 合 形 式 。Castiglione等［11］还比较了黏膜愈合和透壁愈合对预测 CD 患者长期预后的价值，发现透壁愈合在预测患者无激素临床缓解率、1年复发率、住院率、手术率以及治疗剂量的增加率方面均优于黏膜愈合（均P＜0.05）。由此可见，与黏膜愈合相比，透壁愈合可能使患者获益更多。 目前透壁愈合没有统一的定义和标准。断层影像技术如 CT 小肠造影（CT enterography，CTE）、MR小肠造影（MR enterography，MRE）和肠道超声检查是评估透壁愈合的3种常用方法。不同的评估方法对透壁愈合的定义也是不同的。对于MRE或 CTE，研究认为将正常的肠壁厚度和强化程度以及无并发症作为标准。对于肠道超声，目前研究普遍将正常的肠壁厚度和肠壁血流作为标准。CTE拥有较高的空间分辨率和密度分辨率，可以清晰显示肠壁及肠周的解剖结构和炎症情况。但由于辐射暴露的原因，仅在合并急性并发症的情况下优先推荐使用 CTE。尽管 MRE 能够全面评估全腹肠道病变情况，具有极高的诊断价值，但对设备和成像技术要求较高，检查耗时，临床难以普遍推广使用。肠道超声作为一种无创便捷、性价比高的检查手段，能够有效地对 CD 病变肠管进行局部观察和评估，易反复进行，患者接受度高。可见，MRE 和肠道超声在CD的临床诊疗和评估中是应用更为普遍且更有前景的检查手段［12］。有研究已经验证MRE和内镜的高度相关性以及其在评估CD炎症活动、抗肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor⁃α，TNF⁃α）疗效方面的重要作用［13⁃14］。关于MRE评估CD活动程度已经形成相对成熟的评分系统，即 MR 活动指数（magnetic resonance index of activity，MaRIA）［15］，其计算公式是在MRE结果基础上将所有肠段的肠壁厚度、水肿、溃疡和相对强化4个因素组合而成，MaRIA 评分=1.5×肠壁厚度（mm）+0.02×相关对比度增强+5×水肿+10×溃疡。大于7分提示存在活动性病变，大于11分提示存在严重炎症。MaRIA评分和内镜SES⁃CD评分高度相关（r= 0.808，P＜0.001）［13］。MRE判断溃疡性病变缓解（小于11分）和所有活动性病变的缓解即黏膜愈合（小于7分）的敏感性和特异性分别是83%和90%。使用抗TNF⁃α生物制剂诱导治疗的CD患者，若在14周时MaRIA评分大于11分，则提示1年后预后不良（OR = 0.3，P＜0.001）［14］。因此，MRE能准确评估病变严重程度并预测疾病长期预后，但MRE具有费用较高、检查时间冗长、高度依赖肠道的充盈和注射钆对比剂等缺点，限制其短期内频繁的应用［16］。肠道超声是一项经济便捷且无辐射的检查技术，绝大多数患者无需肠道准备，可短时间内多次检查，甚至可以行床边即时肠道超声检查（point⁃of⁃care intestinal ultrasound，POC IUS）［17⁃18］。研究发现MRE和肠道超声在判断病变部位、疾病活动程度以及评估瘘管、脓肿及狭窄等并发症方面具有相似的敏感性和特异性，而且肠道超声判断结肠病变的敏感性高于MRE（73%比64%）［19］。1.相关指标：与疾病炎症活动相关的超声参数包括肠壁厚度、肠壁层次、肠壁血流、炎性脂肪等。最近一项超声评估CD的专家共识还规范了上述超声参数的测量规范：（1）肠壁厚度的测量应取肠壁纵切面间隔1 cm以上测量2次，取肠壁横切面测量2次且间隔90°以上。（2）肠壁血流普遍采用彩色多普勒信号（color doppler signal，CDS）评分，细则如下，0分代表肠壁内无持续存在的可探测的血流信号；1分代表肠壁内个别点状血流信号伴或不伴肠周系膜的血流信号；2分代表肠壁内条状血流信号，不伴肠周系膜的血流信号；3分代表肠壁内条状血流信号，伴肠周血流信号［20］。CDS评分和传统的Limberg 评分相关［20］，0 ~ 3 分分别对应 LimbergⅠ~Ⅳ级。（3）正常的肠壁层次是清晰可见的三层结构，即黏膜层、黏膜下层、固有肌层。肠壁层次的破坏或消失分为局灶性（长度小于3 cm）和广泛性（长度大于3 cm）两种。（4）炎性脂肪与正常肠系膜的区别在于，前者表现为增厚肠壁周围回声均匀增高且增厚的脂肪组织，而后者往往呈条带状、混合回声。目前，究竟哪些超声指标与疗效评价相关性更高仍存在争议。其中肠壁厚度和肠壁血流是定量或半定量指标，具有较高的检查者一致性（κ= 0.82、0.93），远 高 于 肠 壁 层 次 和 炎 性 脂 肪（κ = 0.46、0.51）［21］。因此，不少研究选择肠壁厚度和肠壁血流作为评分指标来评估CD活动度。有研究发现由肠壁厚度和肠壁血流组成的克罗恩病简化超声评分（simple ultrasound score for Crohn′ s disease，SUS⁃CD评分）与 SES⁃ CD 有很高的相关性（r = 0.78，P＜0.001）［24］。另一项研究发现由肠壁厚度和肠壁血流组成的肠道超声评分（bowel ultrasound score，BUSS）还可以准确预测CD治疗12个月后的不良结局［22］。其他指标如肠壁层次、炎性脂肪均与炎症活动相关［23］，但由于其不可定量或仅仅半定量，检查者之间一致性偏低，评价效能的证据尚不充分。尽管目前文献普遍认为肠壁厚度是透壁愈合评估的基本标准，然而肠壁增厚除了与炎症水肿有关外，还可能和长期病程疾病慢性改变相关［24］。研究显示接受抗TNF⁃α生物制剂治疗的CD患者的透壁愈合率仅 25% ~ 31%［10⁃11，25］。若仅将肠壁厚度正常的群体判断为透壁愈合，可能会把一部分实际上处于炎症缓解期但由于合并纤维化、固有肌层增生而导致肠壁持续增厚的患者排除在外［26］，且这部分单纯肠壁持续增厚的患者是否存在长期的预后不良尚未明确。而肠壁血流除了与疾病活动度有关外，还可能受患者体型、超声仪器的干扰。2. 评估标准：最近的一篇系统综述一共纳入 7项采用超声评估 CD 透壁愈合的临床研究［27］，结果发现所有研究均使用肠壁厚度≤3 mm来定义透壁愈合，其中4项研究将其作为唯一标准［1，10⁃11，28］，超声诊断透壁愈合与MRE诊断透壁愈合具有高度的一致性（κ= 0.9），且与较好的预后显著相关，预测1年无激素临床缓解率为95.6%［11］；2项研究将肠壁厚度≤3 mm及肠壁血流正常（CDS评分0 ~ 1分）作为透壁愈合 的 标 准 ，预 测 2 ~ 3 年 临 床 无 复 发 率 高 达92.9%［29⁃30］；1项研究要求透壁愈合需符合所有超声参数均正常的标准，即肠壁厚度≤3 mm，且肠壁层次破坏、狭窄、淋巴结肿大、炎性脂肪等活动期征象均消失［31］，但透壁愈合率仅为14%。可见目前超声评估透壁愈合的标准尚未统一，且大多数研究采用肠壁厚度≤3 mm作为标准。目前尚无明确研究数据比较超声评估透壁愈合不同标准的价值。最近一项前瞻性多中心研究（TRUST）将透壁愈合分为简化、广泛和完全 3 个等级，其中简化的透壁愈合是指肠壁厚度正常且肠壁血流无增加，广泛的透壁愈合是指肠壁厚度正常且满足肠壁血流、肠壁层次和炎性脂肪 3 个参数中 2个正常，而完全透壁愈合是指4个参数都正常；结果发现CD患者在治疗12周后达到简化、广泛和完全透壁愈合的概率分别为 32.2%、37.2% 和 23.9%［32］。然而由于在12周达到广泛和完全透壁愈合的患者长期随访数量太少，无法比较不同透壁愈合标准的预测价值。除了上述常规超声技术外，超声造影［33］和弹性成像技术［28］在评估炎症活动程度及疾病预后方面也有报道。有学者通过超声造影技术，发现由肠壁厚度、肠壁血流和超声造影的wash⁃in定量参数组合的评分，与SES⁃CD评分高度相关，可以准确预测炎症活动程度（曲线下面积为0.972）［33］。研究发现通过弹性成像技术定量评估回肠末端与肠系膜组织的弹性比值，可以预测 CD 患者使用抗 TNF⁃α 生物制剂的疗效以及透壁愈合的可能性［28］。但有关超声造影和弹性成像技术的相关研究数目较少，操作方法尚不统一、规范，其有效性缺乏外在验证。目前超声造影在指南中仅被建议用于鉴别CD肠瘘所致的蜂窝织炎和脓肿，评估脓肿范围，指导经皮穿刺引流等［12］。 另一个在评估透壁愈合过程中需要考虑的因素就是评估时间的选择。患者对药物的早期应答率相对低，随着时间的推移逐渐出现应答反应并达到高峰，但由于部分患者对治疗药物出现失应答，远期应答率又会下降。因此，在不同时间点评估时，应答率会有不同。现有的研究中评估透壁愈合的时间从治疗第 9 周到 2 年不等［27］，差异巨大。这也是不同研究中透壁愈合率差异大（14% ~ 42%）的原因之一。目前在7项通过超声评估透壁愈合的研究中，有3项均在治疗12周时进行评估［11，29-30］。然而评估透壁愈合的最佳时间点尚未统一。 透壁愈合有望成为CD的治疗目标之一。透壁愈合评估标准根据所选择的影像学检查技术不同而异。对于肠道超声，我们建议选择正常的肠壁厚度和肠壁血流作为透壁愈合的标准。然而超声评价透壁愈合有以下几点局限：（1）检查结果受检查者、机器和患者体型影响较大；（2）透壁愈合的超声定义尚不统一；（3）超声评价透壁愈合的最佳时间点尚不明确。这些问题还有待于更多前瞻性、多中心的研究来解答。
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