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近日，赛洛菲支持的生物技术公司Abcuro宣布完成1.55亿美元的超额认购B轮融资。本次融资由Redmile Group和Bain Capital Life Sciences共同领投，RA Capital Management、Samsara BioCapital、Sanofi Ventures、New Leaf Ventures、Pontifax、Tekla Capital Management等投资者参投。 融资资金将用于支持公司核心管线ABC008的2/3期注册试验的完成，以评估ABC008治疗散发性包涵体肌炎（inclusion body myositis, IBM）的疗效和安全性，以及继续推进其他临床项目的开发。此前，ABC008已获得FDA孤儿药资格认定。 Abcuro是一家致力于研发免疫疗法治疗自身免疫性疾病和癌症的临床阶段生物技术公司，成立于2015年，现总部位于美国马萨诸塞州牛顿。新型抗体是Abcuro研究的重点。在自身免疫性疾病中，其他公司都选择靶向CD25、CD2、CD52和 ICOS ，但是Abcuro认为KLRG1是一个更好的选择，通过靶向KLRG1驱动高细胞毒性T细胞的消耗。 Abcuro选择了包涵体肌炎作为这个概念的试验场。这种疾病是由于T细胞攻击肌肉纤维，导致手功能和行走能力的丧失。从长远来看，Abcuro计划扩展到其他自身免疫性疾病。 2021年，Abcuro获得赛诺菲风投（Sanofi Ventures）领投的4,200万美元A轮融资。如今，B轮融资又拿到了RA Capital、Bain Capital Life Sciences等多家明星资本支持，在此前5轮融资中筹集了共计2.148亿美元的资金。 Abcuro首席执行官Alex Martin在发布会上说：“有了如此强大的投资者群体的支持，将使我们能够完成在那些几乎没有可用治疗选择的疾病方面的开发项目。” 选择性靶向高细胞毒性T细胞，KLRG1抑制剂撤掉免疫反应的“刹车”功能 T细胞具有多种生物学功能，如直接杀伤靶细胞、辅助或抑制B细胞产生抗体；对特异性抗原和促有丝分裂原的应答反应；以及产生细胞因子等，是人体免疫系统中抵御疾病感染和肿瘤形成的主力军。 但是，在慢性病毒感染和恶性肿瘤状态下，效应性T细胞会发生耗竭、失能和衰老等改变。在慢性炎症病原体及其肿瘤抗原的长期刺激下，效应性T细胞会逐渐失去其原有的识别抗原、活化增殖、分泌白细胞介素-2（IL-2）的能力，同时会受到其他调节性T细胞（Treg）抑制。效应性T细胞因此失去效应功能，无法分化成TM以及完成肿瘤细胞杀伤或者病毒清除，最终导致免疫逃逸发生。 因此，消除失去正常免疫应答功能的高细胞毒性T细胞将有可能治疗一系列自身免疫性疾病。目前，非选择性T细胞耗竭疗法在治疗多种自身免疫性疾病（如多发性硬化症和牛皮癣）中表现出良好的疗效。但由于该疗法存在一定的副作用和安全性问题，其适用范围受到限制。 尽管T细胞免疫疗法赛道充满挑战，但Abcuro依然选择在这个行业深耕。Abcuro选择性靶向高细胞毒性T细胞，发现了与T细胞和自然杀伤（NK）细胞的抗肿瘤活性相关的杀伤细胞凝集素样受体G1（KLRG1）。 KLRG1是一种免疫检查点受体，由基因KLRG1编码。它是一种抑制性凝集素样Ⅱ型跨膜受体，含有细胞质免疫受体酪氨酸抑制基序（ITIM），其主要是成分为一个由两个30 kDa-38 kDa N－糖基化亚基组成的同源二聚体分子。 KLRG1表达与活化T淋巴细胞增殖以及活化NK细胞效应功能的减少相关。E-、N－和R-钙粘蛋白是KLRG1的同源配体，当它们结合时，可防止Akt磷酸化并增加细胞周期抑制剂的表达，还可激活信号分子SHP-2和SHIP-1，反过来抑制NK效应功能和T细胞增殖。 因此，作为免疫检查点受体，KLRG1可以调控免疫激活程度，在机体免疫反应中充当“刹车”的作用。而免疫检查点抑制剂（checkpoint inhibitors）则是与其结合来撤掉免疫反应的“刹车”功能，进而激活高细胞毒性T细胞和NK细胞的抗肿瘤活性。 KLRG1已成为免疫肿瘤学的潜在治疗靶点。现有研究表明，KLRG1在晚期分化效应记忆（TEM）和效应（TEMRA）T细胞上选择性表达，具有高度细胞毒性，且与自身免疫性疾病的疾病进展有关。 Abcuro的一项研究结果显示，KLRG1是全基因组范围内与T细胞分化程度最匹配的免疫抑制受体。与在T细胞分化早期和中期的其他临床靶标（如CTLA-4、PD-1）相比，KLRG1具有彻底破坏最具分化性和高细胞毒性的T细胞的作用。 “双管齐下”，治疗自身免疫性疾病和罕见癌症药物即将推出 通过精确调节细胞毒性T和NK细胞，Abcuro正在推进与自身免疫性疾病和罕见癌症相关的两条管线项目。管线项目分别是ABC008和ABC015。 ABC008是Abcuro的主要候选产品。它是一种first-in-class的抗KLRG1抗体，具备高精准性和有效性。 一方面，ABC008能够精确靶向导致疾病产生的高细胞毒性T细胞群和NK细胞，并将其消除。同时，能够保留不表达KLRG1的细胞，包括使身体能够继续抵抗感染的幼稚T细胞和中央记忆T细胞，以及对抗和保护自身免疫的调节性T细胞。 另一方面，ABC008充当“油门”，能够激活高细胞毒性T细胞和NK细胞的抗肿瘤活性。因为在癌症环境中，效应T细胞和NK细胞通常会受到表达与KLRG1受体结合的配体的肿瘤细胞的抑制。因此，选择性中断T细胞和NK细胞上KLRG1与癌细胞表达的免疫抑制配体相互作用的能力，可能会激活最成熟、高细胞毒性的T细胞和NK细胞，从而触发它们天然的抗肿瘤活性。 ABC008旨在治疗由高细胞毒性T细胞介导的疾病，包括自身免疫性肌肉疾病包涵体肌炎（IBM）、T细胞大颗粒淋巴细胞白血病（T—LGLL）以及T细胞和NK细胞淋巴瘤。这些癌症目前没有有效的治疗方案，患者通常采用手术、放疗或接受强效细胞毒性药物治疗，但预后往往较差。 此前，Abcuro在GCOM 2022上展示了ABC008 IBM 1期临床试验数据。数据显示，在0.1 mg/kg（n=3）、0.5 mg/kg（n=3）和2.0 mg/kg（n=5）三个剂量水平下，分析观察到高细胞毒性KLRG1+ T细胞剂量依赖性耗竭。在两个最高剂量水平下，注射后28天观察到靶细胞几乎完全耗尽（>95%）。数据证明了ABC008具有良好的安全性和有效性，没有与药物相关的严重或严重不良事件、淋巴细胞减少或中性粒细胞减少等现象发生。 与此同时，因为目前多种自身免疫性疾病具有高细胞毒性KLRG1+T细胞，Abcuro正在进一步研究ABC008的其他适应症。据称，其研究小组已经将KLRG1与包括红斑性狼疮和类风湿性关节炎在内的自身免疫性疾病联系起来。 ABC015是Abcuro的另一个重点管线。ABC015是一种KLRG1阻断抗体候选产品，被设计用于阻断成熟T细胞和NK细胞上的KLRG1与癌细胞上的E－和N－钙粘蛋白结合，从而可以使免疫细胞更有效地杀死癌细胞。目前，ABC015处于临床前开发阶段。 肿瘤免疫治疗市场规模还将持续扩增，根据弗若斯特沙利文分析，2021年全球肿瘤免疫治疗市场规模达到426亿美元，受癌症新发病例数量增加、病患存活率提高及治疗周期延长，以及政策与法规的逐步完善和免疫疗法发展的推动，预计在可预见未来将继续保持快速增长。2035年，全球肿瘤免疫治疗市场预计将达到3112亿美元，占全球肿瘤市场总额的48%以上。 目前，CTLA-4、PD-1、PD-L1是目前集中研究的免疫检查点。根据DeepTech发布的《2022全球肿瘤免疫疗法技术与行业研究报告》数据，截至2022年3月，全球范围内共有19款靶向PD-1、PD-L1和CTLA-4的单抗药物，其中PD-1/PD-L1占比约90%，已逐渐形成靶点垄断局势。但它们在临床使用阶段仍有单药有效率低、不良副作用及患者产生耐药性等问题。 发现新型靶点、研发新型免疫检查点抑制剂药物是后来者在肿瘤免疫治疗市场的出路。而作为免疫治疗市场新锐，Abcuro能否凭借ABC008打破垄断格局，拭目以待。 * 参考资料： 1. Co-inhibitory T cell receptor KLRG1: human cancer expression and efficacy of neutralization in murine cancer models. 2. Beyersdorf NB, Ding X, Karp K, Hanke T. Expression of inhibitory "killer cell lectin-like receptor G1" identifies unique subpopulations of effector and memory CD8T cells. Eur J Immunol. 2001; 31(12):3443-3452. 3. Henson SM, Akbar AN. KLRG1--more than a marker for T cell senescence. Age (Dordr). 2009;31(4):285-291. doi:10.1007/s11357-009-9100-9.
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