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肝脏是人体最重要的代谢器官。蛋白质、脂肪和碳水化合物的代谢，维生素的储存和激活等广泛而复杂的生化过程都在肝脏中进行。肝脏发生疾病时，可出现复杂的营养素代谢改变和不同程度的蛋白质-能量营养不良。在肝硬化患者中，营养不良十分常见，营养不良与腹水、感染、肝性脑病等多种肝硬化并发症相关，严重影响肝硬化患者的预后，是肝硬化患者死亡的独立危险因素。因此，建议将营养不良列为肝硬化的重要并发症予以关注。 来自同济大学附属东方医院消化内科的曾欣和鲁益婷医生在《中华消化杂志》发表了文章“肝硬化患者的营养评估与干预”，从肝硬化患者营养不良的病因、患病率、营养筛查和评估的时机、营养评估方法和营养不良干预措施进行总结和评述，旨在为临床肝硬化诊治中规范开展个体化营养评估和干预提供参考。  PART.1 肝硬化患者出现营养不良的原因 肝硬化患者营养不良与食欲下降、消化吸收障碍、运动减少、合并高氨血症、高代谢状态、宏量营养素代谢异常、肠道微生态紊乱等诸多因素相关[1,2]。肌少症(sarcopenia)是肝硬化患者营养不良的重要表现[2]，肝-肌轴是肌少症重要的发病机制之一。肌抑素是维持肌肉合成与降解平衡的重要调节因子，受转化生长因子-β、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白、核因子κB等信号通路调控。高氨血症可通过肌抑素途径调控肝-肌轴，从而在肝硬化肌少症中发挥重要驱动作用。此外，内毒素、卵泡抑制素、睾酮和生长激素等分别通过调控泛素-蛋白酶体系统和肌肉自噬机制调节肌肉合成与降解，参与肝硬化患者肌少症的发生[2]。 PART.2 肝硬化患者营养评估和干预的重要性 营养不良是肝硬化的常见并发症，肝硬化患者营养不良的患病率因研究人群和评估方法不同而差异甚大(2%~95%)，多数文献报道为20%~60%，且随着肝硬化程度加重逐渐升高[1,2,3]。除肌少症外，肝硬化患者还可出现维生素缺乏、微量元素缺乏、骨质疏松等多种营养不良表现，并常常伴随衰弱[2]。营养不良不仅明显影响肝硬化患者的生活质量，而且与感染、肝性脑病等肝硬化并发症密切相关，会增高患者的住院率，延长患者住院时间[4,5,6,7]。更重要的是，营养不良与肝硬化的预后密切相关，是肝硬化患者死亡的独立危险因素[5,6,7]。 改善患者的营养状况对提高其预后可能产生积极影响[1,2]。然而，一项来自德国的研究表明，仅23%的医师能准确评估肝病患者的营养状态，仅42%的医师给予肝硬化患者正确的营养指导[8]。我国的情况同样不容乐观，临床医师对肝硬化营养不良的认知不足，接受营养筛查和评估的肝硬化患者比例极低，出现出血、肝性脑病时，过度限制饮食和控制蛋白质摄入的情况普遍存在。因此，需重视对肝硬化患者的营养评估和干预。 PART.3 肝硬化患者营养筛查和评估原则 欧洲肝病学会和我国指南均建议肝硬化患者、尤其是失代偿期肝硬化患者常规进行营养筛查和评估[9,10]。建议体重指数<18.5 kg/m2、Child-Pugh C级和肝衰竭患者直接进行营养评估，其余患者可接受快速营养筛查，具有营养不良高风险者定期进行营养评估，推荐门诊患者每1~6个月筛查和评估1次，住院患者每周评估1次。然而，即使是同一组患者，采用不同营养评估方法诊断的营养不良患病率也可能存在极大差异，因此，根据实际情况选择适当的营养筛查和评估方法对于准确评估肝硬化患者的营养状态至关重要。 PART.4 肝硬化患者营养筛查方法 营养筛查的目的在于初步判断患者营养状态，快速发现潜在、隐性、早期营养不良风险。指南推荐的营养筛查工具包括英国皇家自由医院营养优先工具(RFH-NPT，Royal Free Hospital-nutritional prioritizing tool)、肝病营养不良筛查工具(LDUST，liver disease undernutrition screening tool)、营养风险筛查工具(nutritional risk screening)等[9,10]。这些量表化的营养筛查工具设计简单、易于操作，可在1~3 min迅速完成，与肝硬化患者的营养状态具有一定的相关性，但缺乏客观指标，阴性预测价值偏低，可能低估肝硬化患者营养不良的风险。临床医师可根据使用经验选择上述任意一种营养筛查工具，判断为无营养不良风险的患者应在一定时期内进行复测。 -RFH-NPT筛查表-  转自《终末期肝病临床营养指南（2019）》 -LDUST筛查表-  转自McFarlane, M., et al. (2018). Comparing assessment tools for detecting undernutrition in patients with liver cirrhosis. PART.5 肝硬化患者营养评估方法 营养筛查判断为具有营养不良风险的患者应进一步进行营养评估。常用的营养评估方法包括人体成分评定指标分析、能量代谢检测、综合评分工具和膳食摄入评定等。 1．人体成分评定指标分析 除外人体测量学指标和实验室检查指标，还包括基于计算机断层扫描(CT)或磁共振成像(MRI)、生物电阻抗分析或双能X线吸收法的人体成分评定指标。 人体测量学指标中，体重、体重指数等指标易受腹水和外周水肿影响，即使进行校正，准确性仍不高，在肝硬化患者营养评估中的应用价值不大，仅用于初步筛查。上臂围、上臂肌围、三头肌皮褶厚度能较好地反映瘦组织群和脂肪贮存情况，握力可用于评价肌肉功能，上述指标与肝硬化患者的预后均具有一定的相关性，检测方便、快捷，且不受腹水和下肢水肿的影响，但种族、家庭环境、出生体重和环境因素均对人体测量学指标的影响较大，且存在一定测量误差，故需要建立基于人种、性别等的参考标准。人体测量学指标检测可操作性强，临床易于推广，适用于在门诊初步评估患者的营养状态，需注意对操作者进行相关培训，建立标准化操作流程。 实验室检查指标中，血清白蛋白、前白蛋白、转铁蛋白、甲状腺素结合前白蛋白、视黄醇结合蛋白、外周血总淋巴细胞计数、总胆固醇、肌酐身高指数等均在一定程度上反映营养状况，但上述指标易受肾病、其他合并疾病、药物或其他因素等影响，灵敏度和特异度均较低。除白蛋白外，其他实验室检查指标的临床应用均较少。白蛋白主要反映肝病患者的肝脏合成功能，一般不单独用于营养评估，仅作为营养不良的辅助评价指标。 基于CT或MRI的影像学指标具有准确、客观的特点。其中，第三腰椎骨骼肌指数(L3-SMI)主要用于评价骨骼肌量，在肌少症诊断中具有重要价值；第三腰椎骨骼肌密度(L3-SMD)可反映肌肉功能。L3-SMI与L3-SMD能较好地反映肝硬化患者营养状况，且与预后和并发症密切相关[1,2,5,9,11]。笔者课题组根据健康体检者的数据建立了基于CT影像学指标的中国人群肌少症诊断标准，即男性L3-SMI<44.77 cm2/m2、女性L3-SMI<32.50 cm2/m2，并将其用于肝硬化患者的营养评估和预后预测，发现基于上述标准，中国肝硬化患者中肌少症总体患病率为22.5%，其中男性为28.7%，女性为11.9%，肌少症不仅增加腹水、自发性细菌性腹膜炎、肝性脑病和上消化道出血的发生风险，也明显缩短了患者的生存期，肌少症对终末期肝病模型评分>14分或Child-Pugh C级肝硬化患者预后的影响更显著[5]。然而，基于CT或MRI的影像学指标进行营养评估的准确性依赖于对CT或MRI图像的准确勾画处理，较为耗时且需要经过培训的专业人员运用专用软件完成。目前，该方法主要用于临床研究，建立人工智能获取影像学参数的新方法可促进该技术在临床实践中的广泛应用。 生物电阻抗分析可测定体细胞数量、体脂肪等，反映肌体肌肉成分和能量贮存状态；双能X线吸收法便于检测骨密度、脂肪组织和去脂肪组织等人体成分。上述方法具有客观、准确的优点，但均依赖于特殊仪器。因生物电阻抗分析可能受体液潴留影响，双能X线吸收法又具有射线暴露风险，这2种方法在肝硬化患者中的临床应用受到一定限制[9,11]。 2．能量代谢检测 据估算，肝硬化患者24 h总能量消耗是静息能量消耗的1.3~1.4倍，因此，肝硬化患者的膳食需提供充足的能量。Harris-Benedict公式可用于估算能量消耗量，也可采用代谢车间接测热法或监测呼吸商(即气体交换率，指生物体在同一时间内，释放二氧化碳与吸收氧气的体积之比或摩尔数之比)进行能量消耗估算。因代谢车间接测热法需依赖于特殊仪器完成，呼吸商监测手段又较为繁琐，国内学者对二者的临床应用经验尚浅[9,10]。 3．综合评分工具 在综合评分工具中，主观全面评定(SGA)工具最常用，与白蛋白、人体测量学指标等有很好的相关性，诊断营养不良可靠性、特异性均较好，但该工具主观指标较多，缺乏直接反映肝脏代谢能力的指标，可能低估肝硬化患者的营养不良程度[9,10,11]。SGA工具联合体重指数、上臂肌围和进食情况等客观指标建立的皇家自由医院全面评定工具(Royal Free Hospital-global assessment)可提高肝硬化预后判断的准确性[9,10,11]。近年来，有研究探讨利用全球领导层营养不良( GLIM)倡议标准诊断营养不良，发现根据该标准，28.7%的肝硬化患者被诊断为营养不良，营养不良患者住院死亡和住院时间延长的风险分别增加2.166和1.767倍[6]。GLIM倡议标准于2018年正式发布，应用时间较短，尚在不断完善中。在综合评分工具中，SGA应用较广，经验较多，其他方法在我国肝硬化营养不良中的评估价值尚待验证。 4．膳食摄入评定 可采用24 h膳食回顾法或3 d饮食日记法进行膳食摄入评定，3 d饮食日记法更为准确，但需专业人员对患者进行相关培训。 PART.6 肝硬化患者的营养干预 1．能量和蛋白质摄入 实践证明，有效的营养干预不仅可改善肝硬化患者的营养状况，还可提高患者生活质量[1,2]。结合欧洲、日本指南建议，推荐肝硬化患者的能量摄入量为25~35 kcal/kg·d，蛋白质摄入量为1.0~1.5 g/kg·d，以避免负氮平衡，预防肌少症。日本的研究认为植物来源蛋白质的耐受性优于动物蛋白质，但证据尚不充分。除显性肝性脑病患者外，其他患者无需限制蛋白质摄入。肝硬化患者饮食干预强调分餐、夜间加餐，可将每日需摄入的能量和蛋白质等营养素分至4~6次餐(3餐+3次加餐，包含夜间加餐)获取，夜间加餐以含50 g碳水化合物的易消化食物或含丰富支链氨基酸(BCAA)的食物最佳。当预计空腹时间需>10 h时，可静脉输注葡萄糖；预计3 d不能进食者，应给予全肠外营养支持治疗。 2．肠内营养补充剂 随机对照研究和meta分析表明，口服肠内营养补充剂既可改善肝硬化患者的营养状况和生活质量，也可能改善部分患者预后，即使在轻微肝性脑病患者中也不增加显性肝性脑病和其他并发症发生风险[12]。因此，肠内营养补充剂是肝硬化患者营养干预、特别是夜间加餐的良好选择。乳清蛋白是常用的口服营养补充剂，必需氨基酸种类齐全，脂肪和糖类含量低，富含半胱氨酸和甲硫氨酸，具有一定的免疫调节作用，有研究认为其可改善肌少症；但尚鲜有研究分析口服包含乳清蛋白在内的肠内营养补充剂在肝硬化营养支持治疗中的疗效和安全性，临床医师可根据患者口感适应度、合并疾病和经济状况等决定是否选择应用乳清蛋白[12]。关于肝硬化患者补充β-胡萝卜素，维生素A、C、E，以及锌、硒能否改善临床结局，不同研究结果不一致，但补充锌、维生素D等可改善患者的食欲、肝功能和营养状况[13,14,15]，故目前临床通常建议常规补充适量的膳食纤维、维生素和微量元素[9,10]。 诸多研究评价了补充BCAA在肝硬化营养支持中的作用。一项meta分析结果表明，肝硬化患者长期(≥6个月)补充BCAA可改善肝性脑病，轻度增加肌肉质量、体重指数和肌肉力量，显著提高总生存率和无并发症生存率[16]。对于需短暂限制蛋白质摄入的严重肝性脑病患者，适当增加BCAA摄入是良好的选择。对于其他肝硬化患者，可根据营养状况和经济情况酌情使用BCAA。此外，亮氨酸活性代谢产物β-羟基-β-甲基丁酸酯(HMB)可通过刺激蛋白质合成和减少蛋白质水解影响肌肉蛋白质代谢，近期研究初步表明HMB可增强肝硬化患者肱四头肌厚度，改善肌肉功能，减少轻微肝性脑病的发生，但能否改善患者生活质量和结局尚不明确，其在肝硬化中的安全性、剂量和疗程也尚未确定[17]。 3.运动锻炼 运动锻炼对于肝硬化患者营养状况的影响研究多针对代偿期肝硬化患者，系列小规模临床研究和meta分析表明，持续8~14周的运动可显著改善肝硬化患者肌量、肌肉功能、生活质量和疲劳，同时可能降低部分患者的门静脉压力[18,19]。对于失代偿期肝硬化患者，无证据显示适当的锻炼会导致患者预后恶化，相反，有专家认为对于等待肝移植的患者，适当运动锻炼有利于心肺和肌肉骨骼功能恢复，并且可能减少门静脉高压并发症的发生[18,19]。因此，制订适当的运动锻炼计划可能会使肝硬化患者受益，失代偿期肝硬化患者的运动计划应由消化、护理、营养、运动、康复等学科专家组成的多学科协作团队共同制订。患者在运动锻炼前应评估心血管安全性、生理功能、跌倒风险、肌肉骨骼问题等，同时运动干预兼顾有氧运动、耐力锻炼、柔韧性和平衡能力锻炼，注重个体化制订运动处方。 PART.7 总 结 在肝硬化诊治临床实践中，应提高临床医师对营养不良的认知，重视营养评估和干预。提倡利用简易量表对患者定期进行常规营养筛查，对具有营养不良风险的患者应进一步进行营养评估。在营养评估指标中，上臂肌围、三头肌皮褶厚度、握力等指标获取方法简便、快捷，适用于门诊患者营养不良的快速评估；基于CT或MRI的L3-SMI或L3-SMD指标准确、客观，可重复性和回溯性好；SGA在综合评分工具中的可靠性、特异性均较好。临床实践中，可根据患者病情、经济状况，可提供的工具，以及评估者的经验，联合采用上述一种或几种方法进行营养评估。肝硬化患者需给予充足的能量和蛋白质，提倡分餐、夜间加餐，根据病情选择口服肠内营养补充剂、BCAA和运动处方等。有条件的医疗机构应建立消化、护理、营养、运动、康复等学科专家共同参与的多学科协作团队，为患者制订更准确的个体化营养评估和干预方案。 本文引自: 曾欣, 鲁益婷. 肝硬化患者的营养评估与干预 [J] . 中华消化杂志, 2023, 43(4) : 257-261. DOI: 10.3760/cma.j.cn311367-20230206-00051. 引文参考文献：  |
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