|
述评 本文刊登于《中国实用妇科与产科杂志》2023,39(10)：961-965 DOI：10.19538/j.fk2023100101 【引用本文】周灿权，罗璐.重视辅助生殖技术相关风险及其防治和管理［J］.中国实用妇科与产科杂志2023,39(10)：961-965. 作者：周灿权，罗璐. 电子信箱：zhoucanquan@mail.sysu.edu.cn 基金项目：广东省生殖医学重点实验室项目（2012A061400003） 作者单位：中山大学附属第一医院生殖中心，广东省生殖医学重点实验室，广东 广州510080
此外，“生育”作为一个社会、人口和家庭相关问题，涉及复杂的社会、经济、伦理、法律及文化影响诸多方面。近年来，人类希望通过ART“干预”的问题更多、涉足的领域更广，使ART相关并发症和风险的深度和广度有所增加。如何在提高ART活产率的同时，尽可能识别ART相关并发症及风险，并通过加强管理而使其影响尽量降低，既是ART领域一如既往的目标，又在新技术的不断发展及人口政策的动态变化中不断被赋予新的内涵。 1 ART相关的并发症 不孕女性既是ART服务的最主要对象，也是ART相关并发症最主要的承受者。在通过ART获得最终健康活产新生儿的过程中，母体并发症既可能与不孕因素本身相关，亦可能与ART治疗相关；其可能发生在ART治疗的短期过程中，亦可在孕期甚至在远期带来潜在的风险和不良影响。 1.1 ART相关近期并发症 1.1.1 ART相关的女性近期并发症 ART相关的近期母体并发症是众多问题中较为直观且容易识别的，主要包括：超促排卵相关的医源性并发症，如卵巢过度刺激综合征（ovarian hyperstimulation syndrome，OHSS）、卵巢囊肿、卵巢扭转、影响排卵和月经周期等；ART手术操作相关风险，包括取卵手术、胚胎移植、减胎操作的相关并发症等；以及一系列相关的衍生问题，如手术操作的辅助麻醉风险、内膜活检、宫腔镜操作相关并发症等［3］。运用促排卵药物诱发多卵泡发育是目前为提高ART效率而常规应用的技术，在此过程中OHSS风险难以完全消除。大样本的研究数据显示，控制性卵巢刺激（controlled ovarian stimulation，COS）患者的OHSS总体发生率可高达20%，其中达中度者约占1%～10%，重度约0.5%～2.0%［4］。OHSS可继发性张力性腹水、血栓栓塞、肝肾功能障碍、成人呼吸窘迫综合征、多器官功能障碍等，甚至可致罕见但严重的病例死亡［5］。OHSS的发生主要取决于患者个体特征和超促排卵药物两方面。通过对COS人群进行标准化的卵巢反应性分类，有助于准确识别OHSS高危人群并选择合适的促排卵方案及给予个体化的促性腺激素（Gn）剂量，结合扳机药物的优化可很大程度降低OHSS风险［6］。作为补救措施，必要时的全胚冷冻、取卵后使用药物等方案，可进一步降低中重度OHSS的发生率。文献报道，即使对于多囊卵巢综合征（PCOS）等OHSS高风险患者，采用拮抗剂方案结合全胚冷冻可近乎达到中重度OHSS零风险（OHSS free）的目标［6］。 1.1.2 ART相关的男性近期并发症 除了女性不孕患者外，需进行取精手术的无精子症、射精障碍等男性不育患者也可能出现相关并发症，但发生率较低。目前临床常用的取精手术有睾丸穿刺取精术、经皮附睾穿刺取精术、显微镜下睾丸切开取精手术。睾丸穿刺取精术，可能会出现疼痛、晕厥、睾丸血肿、阴囊皮下淤血、创口出血、创口感染等并发症。疼痛是最常见的并发症，手术前用利多卡因行精索神经阻滞麻醉，可预防和减缓疼痛，但要注意避免将利多卡因注射到血管中，以免出现晕厥等麻醉药不良反应［10］。经皮附睾穿刺取精术，可能会出现疼痛、附睾损伤和附睾梗阻等并发症。梗阻性无精子症患者，可能会因为经皮附睾穿刺取精术导致附睾损伤，从而降低显微镜下附睾输精管吻合术的成功率，增加手术难度，因此一般不再推荐行经皮附睾穿刺取精术［11］。显微镜下睾丸切开取精手术，一般在全身麻醉或硬膜外麻醉下进行，因为对睾丸损伤较大，手术后可能会出现睾丸血肿、睾丸萎缩、血清睾酮水平下降、勃起功能障碍、性欲减退等并发症［12］。 1.2 ART相关中期并发症 ART相关的中期并发症主要包括发生在孕期和围产期的母胎并发症［9］。通过ART妊娠的女性，其孕期风险增加早已成为共识［13］。然而，其风险主要来自不孕相关疾病本身抑或来自ART一直是医学上难以完全阐明的复杂问题。近年来，通过大数据分析结合统计学方法校正，该问题的大致结论是：ART可能在不同程度上进一步增加原不孕疾病相关的妊娠期并发症风险［13-14］。 1.3 ART相关的远期并发症 远期并发症同样混杂着不孕症疾病本身和ART相关治疗两方面的因素，影响对象包括男女双方和子代在内的整个家庭。显然，由于更多的混杂因素参与其中，时间维度的影响被进一步放大、随访难度明显增加，阐明该问题的难度亦显著增加。 1.3.1 ART相关的远期女性并发症 目前，备受关注的ART相关的远期女性健康问题主要包括：ART对女性肿瘤发生的影响及对卵巢功能的影响［20-22］。虽然多数研究认为ART并不显著增加乳腺癌、子宫内膜癌、浸润性卵巢癌的风险，但由于不孕症本身即是某些类型肿瘤的独立危险因素［23］，面对相对“高危”的患者，如肿瘤家族史、高龄、多周期治疗的患者，应提前识别相关风险，选择适合的促排卵方案，严密监测并保持长期随访［24］。此外，随着ART适应证有所外延的倾向，癌前病变患者的助孕治疗、特殊肿瘤基因携带患者的生育治疗、肿瘤患者生育力保存、肿瘤幸存者的ART助孕治疗等逐渐成为更多生殖中心的服务内容。因此，所有生殖医学中心应建立并不断完善特殊病例数据库以及相关生物样本的收集，加强监督和随访，以便及时、更大规模地收集相关临床资料，为进一步分析资料、改善技术、确立新的策略奠定基础。 1.3.2 ART相关的中远期子代健康 ART子代的健康问题应被视为ART相关远期风险之一。对子代而言，即使是单胎妊娠，其早产、低出生体重、小于胎龄儿、死产和围产期死亡率均有所增加［9,27-28］。无可否认，不断更新的ART技术从开发到被应用于临床的时间逐渐缩短。技术更新意味着突破的同时也可能带来子代健康的不确定性风险。如卵胞浆内单精子注射（ICSI）男性子代的出生缺陷增加［29-30］、胚胎的体外培养和显微操作可能使子代印迹基因受影响的风险增加，如Beckwith-Wiedemann Syndrome （BWS）以及Angelman Syndrome （AS）的发生［31-32］。PGT技术适应证在不断扩展的同时，胚胎活检导致表观遗传学的改变也被报道［31］；嵌合体胚胎移植后活产的报道越来越多［33］，然而，临床上嵌合体胚胎移植后不良妊娠结局风险仍相对增加［34］，其更为精准的应用策略和远期安全性问题尚不可能在短时间内获得明确的答案。此外，ART适应证的外延扩展带来的其他子代远期风险——非医学指征的卵子冷冻、胚胎活检、ART妊娠后的各种名目繁多的“安胎”治疗等，在增加女性不必要健康风险的同时，也带来不同程度的子代风险。ART技术的终极目标应该始终如一：在不影响亲代健康的前提上，孕育身心健康的后代。如果仅看见眼前的“成功率”而偏离了ART的初衷，则是本末倒置。除了保持初心克服急功近利思想的影响外，更重要的是建立必要的管理制度，开发便于对母亲和子代有效长期追踪随访的机制，建立大数据临床研究平台，制订并不断更新完善各种诊疗指南，以便在技术完善和进步的同时不断进行审视和反思，认识、减少乃至杜绝不同的风险事件的发生。 1.4 ART相关的其他风险 除了以上ART直接或间接相关的并发症风险外，还存在一些严格意义上不属于并发症，但与ART操作密切相关且可能造成患者严重损失的不良事件，也需要加强识别和管理。例如，IVF患者的身份识别问题；再如实验室不良事件包括配子或胚胎混淆、设备故障、培养系统或环境污染问题等。以上风险事件虽发生率极低，但一旦发生将造成系统性的灾难事件，导致难以弥补的损失。此外，随着ART的发展和生育政策的变化，ART“第三者”的引入，如卵子捐献、精子捐献、线粒体移植技术等使管理难度进一步增加。如何通过现代化的管理手段，预防各种无意的甚至不良动机引致的人为错误相关的ART不良事件，始终是ART管理的核心管理问题。 2 ART相关并发症的预防策略和风险管理 2.1 建立统一的高危标准和风险识别体系 减少并发症的发生，最关键的环节在于识别和预防。要做到高危因素和高危患者的有效识别，需建立行业内统一的诊断和监测指标，制订高危患者识别系统，做到ART相关并发症的一级预防。未来的ART管理系统，应更多地利用智能信息技术，通过高效的临床大数据信息的全面收集和长期随访平台，分析风险因素，同时结合临床实践指南，确立ART过程中的各个高危环节及相应的监测指标，并通过大数据机器学习不断进行反馈式修正和调整。例如：在ART治疗开始前，高危环节至少应包括：“ART指征确认”“患者身份识别”“基础疾病和ART禁忌证识别”。通过标准化诊断分类、人脸特征识别、术前检查关键指标异常识别等信息化智能协助，可很大程度上减少不必要的人为疏漏及相关风险事件的发生；在ART促排卵治疗时，“OHSS高危患者的识别”则是显而易见的高危环节。基于大数据分析结果，通过计算机智能识别该环节的“高危指标”，可为临床医生提供即时决策参考；在手术取卵移植、胚胎培养、妊娠监测、长期随访等各个环节，均可明确相应的“高危环节”和“高危指标”，通过标准化流程和关键指标的智能化把控，尽可能降低严重不良事件的发生率。 2.2 完善风险管理系统 完善患者管理-临床管理-实验室管理-工作人员管理各环节，既减少了人为错漏的发生，又可通过高效的风险管理体系实现。使用统一标识进行一体化的患者档案管理，为患者分配相应的“风险标签”，实现同一患者的全流程而非各个环节割裂的管理，使临床医生在治疗的各阶段均可高效识别患者的高危因素。同时，方便对患者进行自身纵向比较以及不同患者间的横向比较。实验室管理-工作人员管理是ART流程中重要的一环。既往不少ART相关的严重不良事件来自ART实验室管理的纰漏和人为错误。制定切实可行的ART操作规范并严格执行，通过实时系统监控，结合工作人员权限管理和操作过程中的风险提示，可进一步减少配子混淆、设备故障、培养系统的污染和环境污染等高危事件的发生。 2.3 建立完整的随访系统 如前所述，ART并发症是可能造成跨代影响的长期过程，亦是ART监管中难度最大的一环。我国目前的随访系统仍存在诸多问题，如监测追踪的时间短、报告时间不统一、报告指标不规范、一些遗传及肿瘤发生等相关事件的漏报等。建立完善的监测制度及系统来评估ART的长期安全性迫在眉睫。只有在高效准确的随访资料数据收集的基础上，结合人工智能大数据分析，开展女性长期健康大样本的研究和子代安全性研究，才能不断反馈ART长期风险问题，不断提高ART的风险防范意识，实现提高ART疗效和降低相关风险的不断优化。 2.4 统一的上报-监管系统 欧美多个国家早已经推行强制性统一登记系统，对ART的发展、安全及监控都起了很大的推动作用。我国幅员辽阔、ART治疗患者数量庞大，实行统一监管难度更大但也更为重要，有必要建立更详细的统一实时上报-监管系统。该系统应设立ART各环节，包括近期、中期和远期的全面关键技术指标（key performance indication，KPI），以便于对各ART中心进行实时监测。通过该系统可有效实现各生殖中心自查、监督管理部门的实时监控、定期检查、不定期飞行检查，并通过系统网络更便于寻找原因和相应诊治疏漏环节，以便进一步制定防范措施，优化诊治和管理流程。 3 结语 |
|
|
