用图像描绘出胰腺癌，用阿尔法线将攻击 诊断和治疗一体化的新型治疗诊断学技术2023-10-16 研究成果要点
概要大阪大学研究生院医学系研究科核医学的渡部直史助教、以及以该理学研究科的桦山一哉副教授、深濑浩一教授为中心的放射线科学基础机构(机构长富山宪幸)的研究小组，在与岩手医科大学的仲哲治教授等人的共同研究中， 以在胰腺癌中表达的糖原-1(glypican-1 )为靶的新放射性抗体( [Zr-89/At-211]标记抗glypican-1抗体)开发成功了。 此次，将开发的Zr-89标记抗glypican-1抗体( PET影像诊断探针)静脉注射到胰腺癌的模型小鼠中后，在PET影像上确认了其在肿瘤上的高集聚。 并且，如果将标记的核素切换为使用理化学研究所的加速器制造的释放α射线的治疗用核素的阿司他丁( At-211 )进行给药，则发现有抑制胰腺癌增殖的效果。 使用抗glypican-1抗体，确认了从影像诊断到alpha线治疗一直实施的被称为selanix的新一体化技术的有用性(图1 )。 胰腺癌被认为是在以往的影像诊断中有时很难早期发现，且治疗难以见效，容易发展的难治性癌症。 此次，通过使用开发的PET影像诊断用抗体和阿司他丁标记抗体，能够高精度地检测出胰腺癌，并且即使是晚期癌症，也可以通过用α射线进行攻击来实施治疗。 本研究成果于10月12日(周四) (日本时间10月13日(周五) )在科学杂志《Journal of Nuclear Medicine》上公开。
图1 .治疗诊断学( theranostics:diagnostics + therapeutics )图像 研究背景近年来，对于与目标结合的化合物，通过改变标记的核素，从癌症的诊断到治疗都一贯实施的治疗诊断学( Theranostics )备受关注。 诊断多采用称为PET (宠物)的影像学诊断，治疗中采用释放α射线和β射线的核素。 大阪大学迄今为止一直在进行使用阿尔法射线释放核素虾青素的癌症治疗药物的开发，医学部附属医院正在对难治性甲状腺癌进行医生主导的治疗试验。 今后，计划扩大作为目标的癌症种类。 作为此次的一环，以在胰腺癌表达的糖原-1(glypican-1 )为靶点的新PET影像诊断探针，以及作为α射线治疗药物，开发了[Zr-89/At-211]标记抗glypican-1抗体。 研究成果 将本研究开发的Zr-89标记抗glypican-1抗体静脉注射给胰腺癌的模型小鼠后，影像上确认肿瘤显示高集聚(图2左)。 1天后肿瘤聚集出现高峰，作为抗体制剂显示了早期的肿瘤分布。 此外，如果给药将标记核素切换为阿司他丁(释放α射线)的At-211标记抗glypican-1抗体( 100kBq )，与给药未标记抗体的对照组相比，发现有抑制胰腺癌增殖的效果(图2右) 此外，还表明在阿尔法射线治疗中，为了获得充分的治疗效果，抗体内在化是重要的。 胰腺癌在以往的影像诊断中有时很难鉴定，使用Zr-89标记抗glypican-1抗体有望与早期发现和高精度的转移诊断相关联。 另外，关于At-211标记抗glypican-1抗体，在难以手术摘除的情况下，或者即使对于对传统抗癌剂具有抵抗性的恶化癌症，通过用α线攻击全身的癌症病变也能期待治疗效果。 本研究中的抗glypican-1抗体由岩手医科大学的仲哲治教授提供，在该大学的世良田聪副教授的支持下，进行了PET探针的评价。 用于PET影像诊断药物标识的锆( Zr-89 )使用大阪大学医学部附属医院内设置的医疗用回旋加速器(住友重机械工业制)制造，仲定宏药剂师(该医院药剂部)进行标识。 传统用于PET影像诊断的氟( F-18 )半衰期短至110分钟，长半衰期PET核素的Zr-89 (半衰期78.4小时)适合体内分布较慢的抗体。 治疗中使用的阿司他丁( At-211 )是释放出比以往的放射线能量更高的α射线的核素，可以使用加速器在国内制造，因此近年来在世界范围内备受瞩目。 在理化学研究所，羽场宏光室长等人使用重离子加速器设施“RI光束工厂”的加速器，进行了大量制造阿司他丁原料的技术开发，实现了向大阪大学的稳定供应，包括为医生主导临床试验提供。
图2 .使用2. [Zr-89/At-211]标记抗glypican-1(GPC1 )抗体的治疗诊断学:(左)使用胰腺癌模型小鼠的Zr-89标记GPC1抗体的PET成像(红箭头为肿瘤)、(右)胰腺癌模型下At-211标记抗GPC1抗体治疗阿尔法射线。 本研究成果对社会的影响(本研究成果的意义)癌症患者的生存率整体呈上升趋势，但胰腺癌的5年相对生存率为11.8%a )，依然维持着相当低的水平，有效的治疗方法有限。 使用本研究成功开发的Zr-89标记抗glypican-1抗体进行影像学诊断不仅有助于早期发现，而且对伴有多发转移的晚期癌症可以使用At-211标记抗glypican-1抗体进行治疗，将成为难治性胰腺癌的划时代治疗方法 而且，我们知道glypican-1在胰腺癌以外的癌症中也有表达。 将来，作为源自日本的治疗，有望用于全世界需要治疗的难治性癌症患者。 a )根据国立癌症研究中心2014-2015年院内癌症登记统计 特别记载事项本研究成果于2023年10月12日(周四) (日本时间10月13日(周五) )在线刊登在科学杂志《Journal of Nuclear Medicine》上。 DOI: 10.2967/jnumed.123.266313 【标题】“immuno-pet and targeted alpha therapy using anti-Gly pican-1 antibody labeled with 89zr/211 at:a novel theranostics appraps 【作者名称】渡部直史1、2 *、桦山一哉2、3、4、仲定宏5、山本龙驹3、兼田加珠子2、4、世良田聪6、大江一弘2、丰岛厚史2、王洋7、羽场宏光7、栗本健太5、小林孝德1、下濑川惠久8、富山宪幸2，9，深濑浩一2，3，4，仲哲治6，10.( equal contribution，*责任作者) 【所属】 1 .大阪大学研究生院医学系研究科核医学 2 .大阪大学放射线科学基础机构 3 .大阪大学研究生院理学研究科化学专业 4 .大阪大学研究生院理学研究科附属前台研究中心医理核合作教育研究项目 5 .大阪大学医学部附属医院药剂部 6 .岩手医科大学医药综合研究所分子病情分析部门 7 .理化研究所仁科加速器科研中心 8 .大阪大学研究生院医学系研究科医药分子成像学 9 .大阪大学研究生院医学系研究科放射线医学 10 .岩手医科大学医学部内科学讲座风湿胶原病过敏内科领域 本研究由科学技术振兴机构( JST )产学共创平台共同研究推进计划( OPERA )、与ONSSI株式会社的共同研究，以及大阪大学理学研究科附属前沿研究中心医理核合作教育研究项目(代表者:深濑浩一教授，兼任放射线科学基础机构放射线科学部长 另外，本研究中的虾青素原料使用理化学研究所仁科加速器科学研究中心(中心长:樱井博仪)的重离子加速器设施“RI束工厂”的AVF回旋加速器进行了大量制造(制造负责人:羽场宏光室长、王洋特别研究员)。 并且，在丰岛厚史教授(放射线科学基础机构)下，由短寿命RI供给平台提供。 |
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