基于 PD-1/PD-L1 抗体的疗法在治疗肝癌方面取得了成功，并显示出在功能性治愈慢性乙型肝炎（CHB）方面的潜力。然而，由于PD-1/PD-L1抗体的半衰期较长，与之相关的全身免疫相关不良反应（irAEs）可能会危及生命。
Aligos Therapeutics 的第一代肝脏靶向 PD-L1 小分子抑制剂 ALG-093702 在体外激活了一名 HBV 感染者的 PBMC，其活性与 durvalumab 相似，并在人 PD-L1 MC38 皮下小鼠模型中显示出体内抗肿瘤疗效。经过进一步优化，研究人员开发出了下一代肝脏靶向 PD-L1 小抑制剂 ALG-094103，它具有与 ALG-093702 相似的体外药效和良好的口服生物利用度。PD-1/PD-L1和PD-L1二聚化的生化相互作用由AlphaLISA®进行评估。细胞活性采用 PD-1 表达的 Jurkat NFAT 荧光素酶 T 细胞与 PD-L1 表达的 CHO 细胞的共培养试验进行测定。在 C57BL/6 小鼠体内进行药代动力学 (PK) 和组织分布研究。在人源化-PDL1 MC38 皮下小鼠模型中，单次给药后 6 小时评估体内 PD-L1 靶点占据率。结果显示，ALG094103是一种新型肝脏靶向口服PD-L1小分子，它对PD-1/PD-L1轴的抑制作用与PD-L1抗体相似。ALG-094103 的体外药效与 ALG-093702 和非肝脏靶向 PD-L1 小分子抑制剂 INCB086550 相似。在小鼠体内，与 ALG-093702 和 INCB086550 相比，ALG-094103 的口服生物利用度明显提高。在小鼠组织分布研究中，单次给药 12 小时后，ALG-094103 在肝脏的浓度高于其他受试组织（肝/肺比率为 17）。在体内PD-L1靶点占据模型中，口服50毫克/千克的ALG-094103 比口服150毫克/千克的 INCB086550 和静脉注射5毫克/千克的 Durvalumab 显示出更高的PD-L1靶点占据率。提醒：肝脏时间微信公众号所提及的所有在研新药信息仅供免费参考，不作为临床应用推荐，咨询临床用药信息请咨询您的主管医生（请勿轻信素未谋面的网络“医生”）。转载原创文章请注明“来源：肝脏时间（HeparSpace） 微信公众号”，否则小心作者追到你家门口(⊙o⊙)哦！
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