|
2023 石榴组分 —— 癌症预防、增敏和治疗 ——   13.3潜在的抗癌活性石榴 组分萃取及其化学成分  大量的文献支持临床前和临床使用石榴组分用于癌症绿色预防和治疗。对其植物化学物质的广泛机理研究表明，抗氧化能力取决于其直接清除自由基和铁螯合活性。众所周知的抗炎症能力，代表了石榴组分的另一个重要特征，即其化学活性和抗肿瘤活性。 如讨论的那样，石榴组分靶向肿瘤发展、生长和进展的多种信号通路（包括炎症、细胞分化和转化、肿瘤启动、肿瘤细胞增殖、血管生成、迁移、侵袭和转移），针对广泛的基因和蛋白质，发挥癌症绿色预防或化疗作用。石榴组分可调节多种癌症的转录因子、促凋亡和抗凋亡蛋白、细胞周期调节分子、蛋白激酶、细胞粘附分子、促炎介质、生长因子和其他靶点。 13.3.1前列腺癌 前列腺癌（PCA）是世界上男性癌症相关死亡的第二大原因。体外和体内研究已经发现石榴提取物的各种绿色预防和治疗作用。 临床前研究 临床前研究发现，石榴汁提取物（PJEs）和EA具有绿色预防作用，通过抑制PCA的生长及转移，转基因腺癌小鼠（TRAMP）总存活时间加倍。同样，治疗10周后，显著抑制前列腺抗原（PSA）、睾酮、二氢睾酮和其他雄激素水平，降低血清类固醇。可能的机制包括抑制磷酸肌醇3-激酶（PI3K）/丝氨酸-苏氨酸激酶B（AKT）/哺乳动物雷帕霉素（mTOR）和胰岛素样生长因子-1（IGF-1）/AKT/mTOR信号通路。此外，使用不同的人PCA细胞系（如雄激素依赖性和非侵袭性LNCAP细胞、雄激素非依赖性和高侵袭性、强转移性PC3和高增殖、但中度转移的DU145）进行体外研究，EA和PJ通过调节细胞周期依赖性激酶（CDK）、细胞周期蛋白和诱导凋亡，均抑制前列腺癌的发生和进展。 研究结果表明，不同的石榴组分提取物及其各自的多酚单独或联合促进雄激素依赖和非依赖细胞的死亡，并通过抗增殖、凋亡、抗血管生成、抗转移、抗侵袭和抗肿瘤机制诱导体内PCa模型中的癌细胞凋亡和原位异种移植肿瘤消退。 石榴组分的分子靶点和作用途径 石榴提取物及其多酚能够调节CDK、阻断G1-S相转变、引起G1-S相阻滞、上调促凋亡蛋白和下调促凋亡Bcl-2 蛋白、磷脂酶A2（PLA2）、花生四烯酸（AA）、前列腺素E2（PGE2）、环氧合酶（COX）-2、脂肪酶（LOX）和PI3K/AKT等通路，发挥抗癌作用。此外，石榴提取物调节透明质酸介导的运动受体（HMMR）和透明质酸信号通路。通过抑制C-X-C基序趋化因子配体，抑制趋化过程，从而介导抗转移效应趋化因子受体4（CXCR4）轴（CXCL）-12。石榴皮提取物（PPE）和PJEs及其植物生化素也下调基质金属蛋白酶（MMPs）-1、-2、-3、-7，上调金属蛋白酶组织抑制剂（TIMPs）。此外，PJ和木犀草素、PUA和EA的结合，通过下调PC3细胞中I型胶原、Tenascin C和嵌合素1来调节细胞粘附，减少细胞迁移。此外，PJ影响PC3细胞中参与细胞粘附的调控基因组合：E-钙粘蛋白、细胞间粘附分子1（CAM1）和富含肉豆蔻酸的丙氨酸蛋白激酶C（Marcks）的表达。对激素难治性PCA细胞，PE还通过调节修饰细胞骨架分子的表达和/或激活，增强细胞粘附、减少细胞迁移和细胞粘附机制。最后，PJ诱导了DU145细胞抗侵袭性miRNAs的上调，包括MIR-335、MIR-205、MIR-200、MIR-126，下调MIR-21和MIR-373等侵袭性miRNA，这额外增加了抑制侵袭-转移蛋白表达转录-翻译的控制。 减少雄激素的循环水平和抑制雄激素受体对于治疗PCa至关重要。从这个意义上说，PE和果汁的抗雄激素作用可以降低LNCAP-AR细胞中关键雄激素合成酶基因（3β-羟类固醇脱氢酶II型、类固醇5α还原酶I型）和雄激素受体的表达水平。最近，PE乙醇提取物降低了几种雄激素和孕烯醇酮的产生，肿瘤生长受到抑制，PSA的表达和血清水平显著降低。标准化PE对转移性去势耐药PCA细胞（C4-2、PC3和ARCaP），体外表现出较强的细胞毒性；无菌裸鼠中，提取物延缓了C4-2骨骼转移。此外，它还通过抑制信号转导和转录激活因子（STAT）-3磷酸化，降低生存素蛋白和基因表达。另外，PE诱导PC3细胞移植BALB/cnu/nu小鼠以及植入LAPC4细胞联合免疫缺陷严重小鼠中癌细胞凋亡，延缓细胞生长，抑制生存素。同样，Rettig等的研究结果表明，PE通过抑制核因子KappaB（NFκB），抑制LAPC4雄激素非依赖性肿瘤的生长。在低氧环境下，PE在LNCAP中也表现出抗增殖和抗血管生成活性。一项蛋白质组学研究表明，PJ对PCADU145细胞的脯氨酸酶基因表达，有显著的下调作用。该酶可诱导缺氧诱导因子1α（HIF-1α）和血管内皮生长因子（VEGF）的表达，参与血管生成过程。综上所述，这些研究表明，抑制脯氨酸酶可能有助于抑制PEs介导的血管生成和侵袭。 Vanella等的研究显示，PCA细胞系从增殖状态逆转为EA诱导的分化状态，从而对LNCAP细胞产生抗增殖作用。EA治疗可显著降低VEGF、纤维化生长因子（FGF）、粒细胞集落刺激因子（G-CSF）、肝细胞生长因子（HGF）和白细胞介素15（IL-15）水平。此外，本研究首次证明了EA降低参与肿瘤血管生成的HEME氧合酶（HO）-1和HO-2的表达能力。HO-2在所有组织中均具有活性，而siRNA选择性抑制HO-2可增加活性氧（ROS），激活CASP，诱导凋亡细胞死亡。此外，本研究表明，EA还能抑制促进血管生成、促进肿瘤生长和转移的CYP -450环氧合酶亚型的表达、AA的环氧化和羟基化以及CYP450衍生的二十烷类化合物的表达。另外，EA显示骨保护素（OPG）水平下降，这是检测骨转移扩散的可靠标志，也是PCA死亡率的预测因子。这些结果支持EA治疗有助于减少肿瘤相关血管发生和转移的假设。 最近的一项研究表明，PC诱导PC3和LNCAP细胞的生长抑制和凋亡，而正常的BPH-1细胞不受影响。此外，PC对血管生成有直接的抑制作用。 β-谷甾醇是石榴中的主要植物甾醇，可有效杀灭LNCAP细胞。最近，报道了β-谷甾醇与微管蛋白结合的相互作用，不同于稳定微管组装的秋水仙碱位点。Moon等人证明，β-谷甾醇可以在G2/M相阻滞细胞影响微管蛋白的组装。 γ-生育酚是石榴籽油（PSO）中最重要的成分之一，具有抗癌活性。蒋等的研究结果表明，γ-生育酚通过抑制新鞘脂合成，抑制PCA细胞的增殖，但似乎对正常前列腺细胞的生长没有影响。此外，他们还表明γ-生育酚抑制COX活性。Urolithins通过抑制CYP1B1和CYP1A1，具有抗癌作用。 综上所述，临床前研究结果表明，PES及其生物活性成分通过参与细胞增殖、存活和死亡、血管生成、迁移、侵袭、转移、炎症和细胞粘附的多种途径，抑制PCA在体外和体内的发育和传播。 临床试验 已启动10项PCA患者临床试验；这些试验中，已进行了7项，并发表了评价PES和/或PJ的报告。在25%至50%的PCA患者中，除了标准治疗外，还使用补充替代药物，只有部分临床前或临床证据表明有效。这就是国家癌症研究所网站将PJ和PJE列为PCA患者常用的九种膳食补充剂之一的原因（国家癌症研究所，2016年）。石榴产品已在PCA患者中进行了六项II期和III期临床试验，考察PSADT、PSA水平和8-羟基-2-脱氧鸟苷（8-OHdG）变化，结果发现后者是PCA组织氧化的标志。 早期的两项研究显示PSADT转移进展无统计学显著延长。这些试验的一个主要缺点是缺乏适当的安慰剂对照组。建议今后的III期研究增加人数、时间、剂量。一项对转移的阉割耐药PCA患者进行的研究，得出的结论是，每天的石榴颗粒摄入量对PSA水平没有影响。这一结论基于石榴混合物中的协同活性成分不足，治疗时间不理想，每日剂量太低，无法成功产生抗癌治疗的临床效果。早期干预研究表明，食物补充剂在预防PCA进展方面具有很大的潜力。然而，这一试验的两个方面，使得难以解释结果，以估计石榴在复发性PCA中的抗癌有效性。一方面，该产品主要由石榴以外的富含多酚的化合物组成；另一方面，没有观察到与PSADT有关的变化。这表明，在未来的试验中，应包括额外的临床效果和疾病进展的标志。关于第二次干预研究，PSA水平无明显变化。在一个III期临床试验中，根据受试者一次治疗后PSA水平的升高，比较了PJ和PJE对PSADT的影响，目的是评价PJ和PJE的安全性，确定锰超氧化物歧化酶（MnSOD）基因（AA基因型）与抗氧化状态的基因-营养相互作用，试验得出的结论是，PES不显著延长PCA患者的PSADT。此外，携带MnSODAA基因型的男性可能对石榴对PSADT的影响更敏感。然而，这一发现需要额外的研究和验证。 虽然广泛认为PCA初级治疗是失败的，PSA是一个重要的预后和替代生物标志物，PSADT作为临床试验的终点是有争议的。其他人则主张使用其他终点，如无进展生存期。对BCR-PCA植物治疗干预的有效性和安全性的随机试验，进行了系统的回顾，发现血清PSA水平在显著数量的男性中稳定、降低或升高更慢，三项研究报告了PSADT的稳定或延长。不过，研究植物干预的安全性和耐受性的研究一般都质量良好、样本量小、治疗时间短。作者认为，有限的证据表明，这些植物可以影响PSA，但没有建议使用这些植物降低PCA的发病率和死亡率。此外，还提出了改进的建议，与这一观点一致的是系统研究饮食、营养和体育活动，以预防PCA进展和降低死亡率。在Paller等最近的一篇评论中（2017），系统考虑了生物标志物和代谢物的检测、药物相互作用、目标人群选择和石榴产品治疗前列腺癌临床有效性等临床试验问题。 摘译自《Natural Products for Cancer Chemoprevention》John M. Pezzuto · Ole Vang第13章 【END】 |
|
|
