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撰文：M. B. IF=46.9 推荐度：⭐⭐⭐⭐⭐ 亮点： 1、在切除肿瘤前接受靶向厌氧菌抗生素的患者的无病生存期得到显著改善。 2、LipoAgTNZ可有效抑制肿瘤生长、引发免疫记忆反应和抑制肝转移发生。 3、LipoAgTNZ处理诱导了更多的T细胞群来识别细菌肽，诱导抗肿瘤免疫反应。 近日，北卡罗来纳大学的黄力夫教授团队在《Nature biotechnology》杂志上发表了名为“Killing tumor-associated bacteria with a liposomal antibiotic generates
neoantigens that induce anti-tumor immune responses”的文章。 越来越多的证据表明肿瘤微生物群是影响癌症进展的一个因素。在结直肠癌（CRC）患者中，作者发现切除前靶向厌氧菌的抗生素可大幅提高无病生存率。在本文，作者设计了一种脂质体包裹的抗生素银-替硝唑复合物（LipoAgTNZ），以消除原发肿瘤和肝转移中的肿瘤相关细菌，而不引起肠道微生物组生态失调。结果发现抗生素治疗产生了微生物新抗原，诱发出了抗肿瘤CD8+ T细胞。异源和同源细菌表位有助于免疫原性，从而启动T细胞识别肿瘤。作者的这种针对肿瘤相关细菌以引发抗肿瘤免疫的策略，为微生物组-免疫治疗干预铺平了道路。
建立针对癌症来源表位的免疫应答已成为癌症免疫治疗的主要手段。释放T细胞免疫以引起抗肿瘤免疫反应，使得临床癌症治疗有了重要进展。然而在结直肠癌（CRC）中未能达到治疗疗效既归因于低突变负荷，缺乏突变来源的新抗原，也归因于肿瘤的免疫抑制环境。最近的研究表明，肿瘤微环境内的肿瘤和免疫细胞中都存在肿瘤内细菌，这可能为癌症免疫治疗提供新替代来源表位。 临床前研究表明，细菌引起的T细胞免疫与癌细胞的主要组织相容性复合体Ⅰ类（MHC-I）限制性抗原有交叉反应，提示微生物特异性T细胞有助于抗肿瘤免疫应答。在本研究中，作者通过远程装载技术将载抗生素银-替硝唑复合物的脂质体（LipoAgTNZ）递送至细菌感染的小鼠原位CRC肿瘤中，从而改善了对癌症的治疗效果。 1、针对厌氧菌的抗生素可改善癌症生存率
通过靶向与癌症恶性肿瘤相关的致癌细菌，是治疗癌症的一个重要机会。硝基咪唑类和林可霉素类是获批用于治疗厌氧菌相关感染的抗生素。作者通过调查全国CRC患者药物流行病学的数据库发现，在CRC患者中给予靶向厌氧菌的抗生素比未给予的患者的风险比（HR）低。这种保护作用发生在切除肿瘤前接受抗生素，切除后未接受抗生素的患者中，并且与接受其他抗生素的患者相比，靶向厌氧菌的抗生素的无病生存期（DFS）得到显著改善。 2、脂质体装载抗生素可消除肿瘤中的细菌
越来越多的证据表明，给予广谱抗生素会诱导微生物群菌群失调，因此需要一种药物递送系统将抗生素有效递送到位于缺氧肿瘤区域的厌氧菌。癌细胞将丙酮酸代谢为乳酸和乙醇，处于酸性环境，银-替硝唑复合物在酸中解离。低温电子显微镜（cryo-EM）成像显示脂质体形态均匀，且替硝唑（TNZ）在脂质体（LipoAgTNZ）中表现出高效率的载药动力学。 紧接着作者进行了抗菌试验，发现银-替硝唑复合物（AgTNZ）可抑制具核梭菌，并且LipoAgTNZ和游离AgTNZ在缺氧条件下均表现出较高的抗菌效力。因此，脂质体制剂可有效促进细胞内具核梭菌的清除。 3、杀死肿瘤细胞内细菌可有效治疗肿瘤发生
作者用感染具核梭菌的CRC小鼠模型检测抗生素脂质体的治疗效果，发现在第23天LipoAgTNZ可抑制肿瘤的生长，其中7只小鼠有6只获得长期存活。在第24天，切除肿瘤并进行切片，使用具核梭菌特异性RNA探针进行FISH检测。FISH信号同样显示LipoAgTNZ有效降低了CRC肿瘤中具核梭菌负荷。 为了研究LipoAgTNZ治疗是否能够引发免疫记忆反应，作者在长期存活者皮下再激发具核梭菌感染的肿瘤细胞。结果在存活小鼠中未检测到肿瘤生长，但在对照小鼠中生长迅速。因此，通过消除肿瘤相关细菌，其免疫抑制微环境已转变为抗肿瘤免疫激活状态。 肝转移是CRC中最常见的远处转移，困扰着高达70%的患者。用LipoAgTNZ治疗发现，脂质体主要在肿瘤和肝脏中蓄积。作者又建立具核梭菌感染的肝转移模型，并用LipoAgTNZ处理，通过体内荧光素酶成像定量发现LipoAgTNZ可有效抑制肝转移的发生。 4、抗生素治疗后宿主T细胞特异性靶向细菌表位
为了评估潜在的新表位，作者从具核梭菌定量蛋白质组学中排名靠前的蛋白进行预测，发现了和主要组织相容性复合体（MHC）结合亲和力较高的表位。进一步为了探索细菌和小鼠中的同源抗原，作者将具核梭菌的基因组与小鼠基因组进行了比对，发现多肽1-5是细菌来源的新抗原，与小鼠没有序列相似性，而多肽6-8是细菌和小鼠之间共享的同源表位。 为了证实体内肽的活性，作者从经LipoAgTNZ治疗后的CRC小鼠中回收了脾脏CD8+ T细胞，并用骨髓来源的树突状细胞在体外进行再刺激，发现其同源抗原和新抗原均显示出分泌IFN-γ的T细胞增强。 为了探索LipoAgTNZ治疗后T细胞受体识别的靶点，作者对肿瘤浸润的T细胞进行了四聚体-肽复合物染色，发现LipoAgTNZ处理诱导了更多的T细胞群来识别细菌肽，且主要的T细胞特异性识别是针对LipoAgTNZ治疗组中的细菌-宿主共享表位，其诱导了对肿瘤细胞的重要反应。
总体而言，本文数据表明抗生素诱导的细菌来源表位可引起抗癌免疫，LipoAgTNZ治疗存活小鼠的T细胞建立了长期抗肿瘤效应。这些LipoAgTNZ治疗小鼠产生了IFN-γ+ CD8+ T细胞，该结果与T细胞转移研究一致。LipoAgTNZ治疗使得感染具核梭菌的CRC模型的长期存活率超过70%，为微生物组免疫治疗干预铺平了道路。 教授介绍
Leaf Huang，黄力夫教授，北卡罗来纳大学药物工程和分子药剂学系杰出教授。黄力夫教授的研究方向为基因治疗和靶向药物递送领域，开创了脂质体非病毒载体。黄力夫教授目前的研究工作集中在用于肿瘤和肝脏基因转移的纳米颗粒载体上。 参考文献 Wang M et al. “Killing tumor-associated bacteria with a liposomal
antibiotic generates neoantigens that induce anti-tumor immune responses” Nat
Biotechnol. Sep 25 2023. doi: 10.1038/s41587-023-01957-8.
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