Ultraviolet radiation shapes dendritic cell leukaemia transformation in the skin
作者：Griffin, Gabriel K., Booth, Christopher A. G., Togami, Katsuhiro, Chung, Sun Sook, Ssozi, Daniel, Verga, Julia A., Bouyssou, Juliette M., Lee, Yoke Seng, Shanmugam, Vignesh, Hornick, Jason L., LeBoeuf, Nicole R., Morgan, Elizabeth A., Bernstein, Bradley E., Hovestadt, Volker, van Galen, Peter, Lane, Andrew A.
Nature：2023/06/07
摘要：
Tumours most often arise from progression of precursor clones within a single anatomical niche. In the bone marrow, clonal progenitors can undergo malignant transformation to acute leukaemia, or differentiate into immune cells that contribute to disease pathology in peripheral tissues1,2,3,4. Outside the marrow, these clones are potentially exposed to a variety of tissue-specific mutational processes, although the consequences of this are unclear. Here we investigate the development of blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm (BPDCN)—an unusual form of acute leukaemia that often presents with malignant cells isolated to the skin5. Using tumour phylogenomics and single-cell transcriptomics with genotyping, we find that BPDCN arises from clonal (premalignant) haematopoietic precursors in the bone marrow. We observe that BPDCN skin tumours first develop at sun-exposed anatomical sites and are distinguished by clonally expanded mutations induced by ultraviolet (UV) radiation. A reconstruction of tumour phylogenies reveals that UV damage can precede the acquisition of alterations associated with malignant transformation, implicating sun exposure of plasmacytoid dendritic cells or committed precursors during BPDCN pathogenesis. Functionally, we find that loss-of-function mutations in Tet2, the most common premalignant alteration in BPDCN, confer resistance to UV-induced cell death in plasmacytoid, but not conventional, dendritic cells, suggesting a context-dependent tumour-suppressive role for TET2. These findings demonstrate how tissue-specific environmental exposures at distant anatomical sites can shape the evolution of premalignant clones to disseminated cancer.
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摘要翻译（由计算机程序完成，仅供参考，内容以英文原文为准）：
肿瘤通常是由前体克隆在单个解剖位内的进展引起的。在骨髓中，克隆祖细胞可以恶性转化为急性白血病，或分化为免疫细胞，从而导致外周组织的疾病病理1，2，3，4。在骨髓外，这些克隆可能会暴露于各种组织特异性突变过程中，尽管其后果尚不清楚。在这里，我们研究了母细胞浆细胞样树突状细胞肿瘤（BPDCN）的发展，这是一种不寻常的急性白血病，通常表现为皮肤上分离的恶性细胞5。利用肿瘤系统发育组学和单细胞转录组学和基因分型，我们发现BPDCN来源于骨髓中的克隆（癌前）造血前体。我们观察到，BPDCN皮肤肿瘤首先发生在暴露在阳光下的解剖部位，并通过紫外线（UV）辐射诱导的克隆扩展突变来区分。肿瘤系统发育的重建表明，紫外线损伤可以先于恶性转化相关的改变，这意味着在BPDCN发病过程中暴露于浆细胞样树突状细胞或承诺的前体。在功能上，我们发现Tet2的功能缺失突变，即BPDCN中最常见的癌前改变，在浆细胞样而非传统的树突状细胞中赋予了对紫外线诱导的细胞死亡的抗性，这表明上下文依赖性；TET2的肿瘤抑制作用。这些发现表明，在遥远的解剖部位，组织特异性环境暴露如何影响癌前克隆向播散性癌症的演变。
紫外线有时候可能会促进罕见急性白血病的进展。本研究表明原始浆细胞样树突细胞肿瘤（BPDCN）起源于骨髓中的克隆（癌前）造血前体，紫外线辐射会诱导BPDCN癌前细胞的进化，进而导致BPDCN的发生。BPDCN最先发生在那些经常被晒的部位，紫外线诱导的损伤先于恶性转化，皮肤中的癌前pDC或pDC样细胞在许多情况下是BPDCN“前体”。该结果表明了组织特异性环境暴露驱动癌症前克隆的进展。
图片来源：Unsplash
很多人或许以为防晒只是为了美，其实不然。过强的紫外线，不仅会给我们造成“面子”问题——皮肤变黑、长晒斑、加速皱纹，以及增加皮肤癌的风险，实际上紫外线甚至会造成“骨子里”的伤害。
权威学术期刊《自然》刚刚上线的一篇研究论文就发现，紫外线的危害能影响到骨髓中的细胞，最终成为一种急性白血病的推手。
癌症不是一下子出现的，许多肿瘤的发生发展需要漫长的过程，起初可能只是某一个部位出现了癌前细胞（premalignant cells），而某些环境压力会促使其中携带特定突变的某个细胞加强生长，经过克隆性扩增进一步转变为癌细胞并导致疾病扩散。
在这项新研究中，来自博德研究所（Broad Institute）、纪念斯隆-凯特琳癌症中心、哈佛大学医学院等机构的研究人员合作，重点关注了紫外线这一因素如何诱发癌前细胞发生恶性转变。
他们利用全基因组测序、单细胞转录组学等一系列基因组学分析方法检查了16名患者的癌症发展过程。这些患者均患有一种名为母细胞浆细胞样树突状细胞肿瘤（blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm，简称BPDCN）的罕见白血病。
BPDCN是一种侵袭性肿瘤，恶变于未成熟的免疫细胞——浆细胞样树突状细胞（pDC），常常通过皮肤上出现的恶性细胞来诊断，有时也会累及骨髓，最终发展成全身性疾病。
▲典型的BPDCN患者，皮肤肿瘤中有恶性细胞的浸润，骨髓可能造血功能正常，也可能被恶性细胞侵染（图片来源：参考资料[1]）
这些患者的皮肤中都检查出了病变细胞，但只有一部分显示累及骨髓，不过研究人员的分析结果显示，BPDCN其实源于骨髓，来自骨髓中的克隆性造血前体细胞。
克隆性造血并不会立刻引发血液疾病症状，却是白血病的重要伏笔。这项研究发现，癌前细胞从骨髓移动到皮肤，最终发展成皮肤上的恶性细胞，紫外线在疾病发展阶段起到了不可忽视的作用。
他们观察到，患者皮肤上的肿瘤最先发生在那些经常被晒的部位（例如头顶），并且这些肿瘤带有因紫外线辐射诱发产生的新突变。肿瘤系统发育重建结果显示，紫外线损伤发生于癌前细胞恶性转变之前。
作为一种免疫细胞，pDC细胞在皮肤伤口愈合、抗病毒、晒伤等过程中会移动到皮肤损伤处。和其他细胞一样，正常的pDC对紫外线诱导的死亡非常敏感。可对于BPDCN患者来说，作为癌前细胞的pDC通常在TET22基因上有一个突变，使它们接触到紫外线后可以继续存活。然而与此同时，这些细胞也会在紫外线辐射的诱导下获得了与恶性肿瘤相关的新突变，比如CDK2NA或RAS突变。最终，携带了更多突变的恶性细胞出现，并且还能继续扩散，包括回到骨髓。
▲紫外线促进BPDCN癌前细胞发展为扩散性恶性肿瘤的模型示意图（图片来源：参考资料[1]）
综合这些结果来看，癌前细胞在皮肤中受紫外线辐射的影响是BPDCN肿瘤发病的重要环节。虽然BPDCN是一种相对罕见的白血病，但研究作者在论文中也提到，血液系统癌前细胞如何受紫外线影响而发生早期演变的模型，或许也适用于一些其他类型的白血病。
[1] Gabriel K. Griffin et al., (2023) Ultraviolet radiation shapes dendritic cell leukaemia transformation in the skin. Nature. Doi: https:///10.1038/s41586-023-06156-8[2] Elli Papaemmanuil (2023) Ultraviolet light affects cancer evolution. Nature. Doi: https:///10.1038/d41586-023-01815-2
