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最近，一项关于抗性淀粉改善脂肪肝的研究，在社交媒体上刷了屏。 这项研究，由上海交通大学附属第六人民医院的贾伟平教授和李华婷教授的团队，联合德国瀚斯诺尔研究所的科学家共同完成，并登上了当期《细胞·代谢》杂志的封面。
图：Cell Metabolism第35卷第9期封面 研究发现，在饮食中增加抗性淀粉，能够通过调节肠道菌群，改善非酒精性脂肪肝相关的肝脏脂肪堆积和肝脏损伤，并在全身范围内减轻炎症与改善代谢健康。 一时间，传来了许多为青香蕉、土豆和玉米的欢呼声。 不过，我们不能仅浮于表面，而是需要看到研究中的一些关键细节。 * 这项研究纳入了200名患有脂肪肝的受试者。 受试者被随机分成两组，一组每天需要额外补充40g的抗性淀粉（源自高支链淀粉玉米），另一组则摄入同等热量的普通淀粉。 两组成员都需要按照营养师设计的标准餐来进行饮食。 同时，他们的饮食情况也会被进行评估，以确保两组的依从性和一致性。
图：研究方法及流程 研究进行了4个月共120天的时间。 在统计各项数据后，研究者发现，相对于对照组，抗性淀粉的补充产生了这些效应： 1.肝脏脂肪的降低 肝脏脂肪含量的变化，是这项研究最为首要的关注点。 研究结果表明，抗性淀粉组的成员，其肝脏甘油三酯的水平得到了显著的下降。 在调整减重的影响后，抗性淀粉组成员的肝脏甘油三酯的绝对下降率为5.89%，相对下降率为24.3%。 这表明抗性淀粉的补充，显著降低了肝脏脂肪的含量，且这种影响独立于体重的减轻。
图：肝内甘油三酯含量的变化（蓝色为抗性淀粉组，红色为对照组，下同） 2.全身脂肪构成的改善 除了肝脏脂肪的减少，研究者还发现，抗性淀粉组成员的体重、腰围、臀围和腰臀比均得到了显著的下降。 与此同时，MRI成像检查表明，内脏脂肪和皮下脂肪也在抗性淀粉组中得到了显著的降低。 这表明，抗性淀粉的补充不仅是在影响肝脏中的脂肪，而且似乎促进了全身脂肪分布的优化。
图：BMI的变化
图：皮下脂肪的变化
图：内脏脂肪的变化 3.肝损和肝炎的好转 非酒精性脂肪肝常与肝脏损伤密切相关。 而转氨酶是评估肝损伤的敏感指标。 在抗性淀粉的补充之后，受试者的三种主要的转氨酶，谷草转氨酶（AST）、谷丙转氨酶（ALT）和γ-谷氨酰转肽酶（GGT），都得到了显著地降低，这表明肝损的情况得到了好转。 此外，和脂肪肝和肝炎相关的其他标志物，包括成纤维细胞生长因子21（FGF21）和CK18 M65ED，也显示出了在抗性淀粉补充后的正面变化。
图：谷草转氨酶的变化
图：谷丙转氨酶的变化
图：γ-谷氨酰转肽酶的变化
图：FGF21的变化 4.全身性炎症指标和代谢指标的改善 得到改善的不止于肝脏的炎症。 相比于对照组，抗性淀粉的补充显著降低了受试者血液中的全身性炎症指标，包括细菌脂多糖（LPS）和其他关键的炎症介质，如单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）、白细胞介素-1β（IL-1β）和肿瘤坏死因子α（TNF-α）。 与此同时，血脂（甘油三酯，总胆固醇，低密度脂蛋白胆固醇）和血压（舒张压，收缩压）的水平，也在抗性淀粉组中得到了明显的改善。
图：脂多糖的变化
图：单核细胞趋化蛋白-1的变化
图：白细胞介素-1β的变化
图：肿瘤坏死因子α的变化 所以，抗性淀粉带来的改善，似乎不仅限于肝脏本身，而是一个全身性的改善。 而统计表明，即使剔除了减重的影响，抗性淀粉对减少肝脏脂肪、缓解肝损、减轻炎症反应和改善代谢性指标的效应依然存在。 那这种效应是如何产生的呢？ * 健康效应的背后：代谢组的变化 在120天的试验前后，研究者分别对抗性淀粉组和对照组进行了代谢组的检测。 结果发现，相比于对照组，抗性淀粉组的血清氨基酸发生了两个引人注目的变化。 一是，血清中的支链氨基酸——缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸的水平——得到了显著的下降。 这些特定的氨基酸与胰岛素抵抗有关，因此它们的降低预示着潜在的代谢改善。 二是，谷氨酸-丝氨酸-甘氨酸指数（glutamate-serine-glycine index，GSG指数）得到了显著的降低。 这一指数通过测量谷氨酸水平与丝氨酸加甘氨酸的比值来计算，它的升高与非酒精性脂肪肝的风险相关。
图：抗性淀粉组（蓝色）和对照组（红色）的血清氨基酸的变化 进一步的分析揭示了一个更加细致的联系：支链氨基酸和谷氨酸水平的下降与非酒精性脂肪肝病（NAFLD）改善的指标之间，存在着显著的正相关性。
图：代谢组指标与非酒精性脂肪肝临床指标的关联度 这一发现提示，抗性淀粉带来的积极健康影响，可能和这些血清氨基酸的变化有直接的关联。 那么，这些血清氨基酸的变化源于何处？ 答案似乎隐藏在肠道菌群之中 * 代谢组变化的背后：肠道菌群的变化 肠道菌群会直接影响到人体代谢。 而在这项研究中，抗性淀粉组和对照组的肠道菌群，也在研究的前后被检测评估。 研究发现，在使用抗性淀粉后，受试者肠道中拟杆菌属的含量出现了下降，同时还有31种不同的肠道细菌在相对丰度上发生了显著的改变。 然后，研究者分析了这些与脂肪肝临床特征相关联的细菌与代谢组变化的关系。 结果发现，这些发生变化的细菌，与血清中的支链氨基酸水平存在显著的相关性。 而许多存在显著关联的细菌，都来自于拟杆菌家族。
图：有显著变化的细菌与有显著变化代谢产物的关联 追踪与干预效果密切相关的细菌种类时，研究者鉴定出了一种叫粪便拟杆菌（Bacteroides stercoris）的细菌——这种其含量与肝脏脂肪含量、谷丙转氨酶和谷草转氨酶呈正相关。 而后续的探索发现，这个粪便拟杆菌确实不简单。 * 验证菌群的影响 为了验证是菌群带来的影响，研究者进行了进一步的小鼠试验。 研究者首先对小鼠进行抗生素处理，并给它们喂食高脂肪高胆固醇的饮食，诱导它们生成脂肪肝，模拟人类非酒精性脂肪肝疾病的环境。 接下来的步骤至关重要：研究者取得了接受抗性淀粉和普通淀粉饮食的人类受试者的粪便样本，并将这些样本分别移植到小鼠体内。
图：小鼠试验的实验设计 结果发现，抗性淀粉对于人体的许多作用，在小鼠中也得到了验证。 与对照组相比，接受了抗性淀粉粪菌移植的小鼠，其体重和肝脏重量都显著减少了。 此外，这些小鼠的转氨酶和FGF21水平更低，肝脏中的总胆固醇和甘油三酯的水平也要更低，并且还表现出了更好的胰岛素敏感性。 更引人瞩目的是，这些小鼠的肠道屏障功能似乎得到了加强，表现为肠道紧密连接蛋白编码基因表达的上调，以及血清中的细菌产物脂多糖的水平的显著降低。 这提示，抗性淀粉带来的炎症缓解，可能和”肠漏“的改善相关。
图：与肠道屏障相关基因的表达在两组中的差别
图：血清脂多糖水平在两组的差别 粪便拟杆菌的罪孽 前面提到的粪便拟杆菌，其实在此前的研究中已经被打上了嫌疑人的标记。 在一项国内的研究中，粪便拟杆菌在非酒精性脂肪肝（NAFLD）患者的肠道中的存在量显著高于健康人群。 在欧洲的研究中也观察到了相似的现象：与轻度脂肪肝和健康对照组相比，中到重度脂肪肝患者的肠道中粪便拟杆菌的水平显著更高。
图：粪便拟杆菌含量 - 无非酒精性脂肪肝人群 vs 非酒精性脂肪肝患者
图：粪便拟杆菌含量 - 无/轻度脂肪肝 vs 中/重度脂肪肝 当然，有嫌疑是不够的。 要定罪，得实锤。 为此，研究者进行了更加严谨的实验——一个为期8周的小鼠喂食试验，目的是直接验证粪便拟杆菌对脂肪肝的具体影响。 在这个实验中，所有小鼠都摄入了高脂高胆固醇的饮食。 它们被分为三组：一组摄入含有活的粪便拟杆菌，另一组摄入含有灭活粪便拟杆菌的食物，最后一组则作为未摄入任何粪便拟杆菌的对照组。 结果发现，不论是活的还是灭活的粪便拟杆菌，都显著提高了小鼠的转氨酶水平，并促进了脂肪肝的发展。 当然，活的粪便拟杆菌更”毒“一些。
图：谷丙转氨酶的水平 - 对照 vs 活菌组 vs 死菌组
图：谷草转氨酶的水平 - 对照 vs 活菌组 vs 死菌组
图：脂肪变性分值 - 对照 vs 活菌组 vs 死菌组
图：肝脏甘油三酯水平 - 对照 vs 活菌组 vs 死菌组
图：脂肪肝活动性水平- 对照 vs 活菌组 vs 死菌组 但不止于此，粪便拟杆菌的服用，还增加了血清脂多糖的水平，提示造成了”肠漏”。 与此同时，许多炎症相关的基因表达，也都被激活了。
图：血清脂多糖水平- 对照 vs 活菌组 vs 死菌组
图：炎症相关的基因表达 - 对照 vs 活菌组 vs 死菌组 在揭示粪便拟杆菌在诱导肝损伤和脂肪肝方面的角色的同时，研究者还注意到了它与代谢物之间的相关性。 活的粪便拟杆菌在小鼠体内，显著增加了粪便中缬氨酸和异亮氨酸这两种支链氨基酸的水平，这与之前在代谢组研究中观察到的结果相呼应。
图：粪便中支链氨基酸的水平 - 对照 vs 活菌组 vs 死菌组 因为这个发现，研究者对粪便拟杆菌进行了体外培养。 实验结果清晰地表明，活的粪便拟杆菌确实能够在培养条件下显著增加支链氨基酸的产量，尤其是缬氨酸。
图：缬氨酸，异亮氨酸和亮氨酸的变化 而回去重新审视人体干预试验的数据，恰恰发现了缬氨酸与肝脏脂肪积累的显著相关性。 在随后的体外实验中，进一步的证据表明，缬氨酸会显著增加肝脏细胞内的甘油三酯。 在肝脏细胞中，缬氨酸诱导增加了与脂肪生成相关的基因活动，并同时减少了参与脂质分解的基因表达。 自此，缬氨酸与肝脏脂肪积累的因果关联也被建立了起来。 到这里为止，一条清晰的线索开始浮出水面。 * 清晰的线索 最初的抗性淀粉干预，不仅显著改善了受试者的脂肪肝状况，也减轻了全身炎症。 这种改善的背后，存在代谢组的变化，特别是支链氨基酸的下降。 而代谢组的变化，是肠道微生物群结构变动的直接结果，尤其是特定拟杆菌数量的减少。 在这些拟杆菌中，存在一个叫粪便拟杆菌的显眼包。 而这个菌会升高支链氨基酸，特别是缬氨酸，而升高的缬氨酸可能直接造成肝脏脂肪的堆积。 与此同时，粪便拟杆菌还可能通过损害肠道屏障，导致血液中脂多糖的升高，进而引起全身性的炎症。 从菌群到代谢组，再从代谢组到最后脂肪肝的表征，这条线索终于浮出了水面。 在这里，抗性淀粉补充的一大作用，就是作为益生元，降低这些有害菌，从而优化整体代谢、减轻体重并改善脂肪肝。 然而，在这些发现中，我们必须关注到一个细节。 那就是，具体的抗性淀粉的补充方案。 * 补充方案的细节 在这项试验中，受试者被要求每天2次，饭前10到15分钟，摄入一份含20克抗性淀粉的粉剂（淀粉总量45.6g，其中20g是抗性淀粉），与300毫升的水混合饮用。 这里的关键是，每天在正常饮食之外额外摄入的抗性淀粉高达40g。 40g的抗性淀粉有多少呢？ 我们知道，米饭和土豆，煮熟放冷后抗性淀粉会增加。 而要摄入40g的抗性淀粉，差不多需要摄入1100g的冷米饭，或者680g蒸熟再冷却后的土豆。 一些豆类的抗性淀粉含量比较可观，比如100g的煮黑豆中，抗性淀粉含量达10.76g，而要吃够40g的抗性淀粉，也得吃到400g的量。 并且，你需要注意的是，额外补充的抗性淀粉，是在正常饮食的基础上额外添加的。 所以，你可以看到，这项研究所用的抗性淀粉含量是相当大的。 试验中创造的显著效果，某种程度上是大力出奇迹的结果。 * 对我们的启发 在这项研究公布之前，我们已经在小范围的测试中见证了抗性淀粉——具体来说是含有55%抗性淀粉的青香蕉粉——对于控制血糖的积极作用。 而这项研究扩展了我们对抗性淀粉作用的理解，使我们认识到它在改善脂肪肝、肠道屏障功能和整体代谢健康方面的潜力。 我们之前推荐使用者用的剂量是每日15-20g的青香蕉粉——这大约等同于8到11克的抗性淀粉。 而这项研究也提示我们，可以去探索更高的安全剂量范围。 不过，尽管研究中建议餐前10至15分钟服用抗性淀粉，而我们发现在早晨空腹时摄入，且与早餐间隔半小时以上，似乎更有助于血糖控制。 在未来，我们计划继续探索更精确的剂量调整和服用时机，以找到更加优化的抗性淀粉使用策略。 * 木森说 到此为止，我们可以较为完整地回答标题中的问题了。 非酒精性脂肪肝人群，每天补充40g的抗性淀粉，持续120天，身体会发生什么变化？ 在肝脏健康方面，会观察到肝脏甘油三酯的降低，以及转氨酶和肝炎标志物的下降。 在整体健康方面，会观察到体重、腰围、臀围的减少，皮下脂肪和腹部脂肪的下降，血脂和血压的改善，以及包括脂多糖等炎症性指标的降低。 在这些指标的改善，是代谢组变化驱动的，尤其是血清支链氨基酸和谷氨酸的减少。 而代谢组变化的背后，是肠道菌群的变化，特别是像粪便拟杆菌这样促肝炎促肠漏的细菌的降低。 这些变化归根结底，是抗性淀粉带来的益生元效应——通过调节菌群，来改善全身性的健康。 但我们需要意识到，这是40g的额外补充剂量，大力出奇迹的结果。 * 所以，无论从方法学上，还是研究成果上，这都是一项里程碑式的研究。 它不仅为脂肪肝的干预提供了新的思路，阐明了背后的机制原理，并且同时拓展了我们对膳食纤维作用和使用的认知。 |
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