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虽然定义帕金森病（PD）的主要病理——路易体(LB)的存在和多巴胺能神经元死亡主要在中枢神经系统 (CNS)中发现，但学界越来越认识到帕金森病会影响多个外周系统，比如在皮肤、唾液腺和胃肠道 (GIT) 中可检测到PD的相关病理学。肠胃道检测到的PD病理与肠胃道症状高发有关，而这些症状往往出现在PD症状发作之前，因此学界提出了这样的假设：肠道中的病理性α-突触核蛋白(α-syn)可能有助于PD病理生理学在全身启动或扩散。10月5日，来自浙大附属第一医院的章京团队与华盛顿大学医学院的Tessandra Stewart等在国际帕金森和运动障碍协会会刊Movement Disorders上发表了一篇文章，探讨了脑肠轴在血液α-syn传播中的重要作用。该研究发现，细胞外囊泡(EV)是α-syn 病理学传播的一种关键机制。这是一种小膜结合囊泡，可运输包括蛋白质、核酸、脂质等物质。源自红细胞的EV (RBC-EV)已被证明参与一氧化氮稳态、氧化还原平衡、免疫调节、凝血功能障碍。RBC-EV含有聚集的α-syn，可以跨血脑屏障(BBB)运输，通过神经胶质功能障碍导致PD的大脑病理学。该研究使用PD模型小鼠验证了RBC-EV中的α-syn在肠胃道中的传输路径，包括对RBC-EV的放射性标记以及α-突触核蛋白转移的直接分析。并通过给予丁酸（肠道微生物群产生的短链脂肪酸）研究具有不同α-突触核蛋白基因型的小鼠，进一步研究了微生物群对 EV 传播的潜在作用。结果表明，RBC-EV 可以被肠道吸收并转移到肠神经，证实了循环RBC-EV可能有助于胃肠道中α-syn病理学发展的可能性。此外，RBC-EV 的摄取取决于肠道血管屏障 (GVB) 的局部渗透性，该屏障在不同区域之间存在差异，并且可能受到肠道微生物组产生的分子的影响。研究还发现，肠道微生物群产生的代谢物在中枢神经系统功能障碍中发挥着关键作用。例如，在基于α-syn的PD动物模型中，肠道微生物群的SCFA代谢物对于诱导运动功能障碍和α-syn 病理是必需的。此外，肠道细菌和内毒素脂多糖（LPS）会加剧炎症并增加GVB破坏，多项研究已经证明肠道细菌LPS对α-syn聚集的影响。这种肠道衍生分子对全身炎症的影响也可能间接影响大脑α-syn病理学，因为全身LPS会增加直接穿过BBB进入大脑的RBC-EV的摄取。总之，该文章确定了肠道 α-syn 的新来源，即源自红细胞的细胞外囊泡，并证明α-syn通过 RBC-EVs 转运至胃肠道，及其随后对与GVB和肠道微生物组相关的肠道组织的影响，这可能是PD病理在大脑及全身扩散的源头。 Yang Y, Stewart T, Zhang C, et al. Erythrocytic α-Synuclein and the Gut Microbiome: Kindling of the Gut-Brain Axis in Parkinson's Disease [published online ahead of print, 2023 Oct 5]. Mov Disord. 2023;10.1002/mds.29620. doi:10.1002/mds.29620
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