今天是第2703期日报。 Cell子刊：高胰岛素血症易诱发胰腺癌Cell Metabolism[IF:29] ① 腺泡细胞中胰岛素受体（Insr）的缺失不会影响葡萄糖稳态或高胰岛素血症；② 腺泡细胞中Insr的缺失减少了胰腺上皮内瘤变（PanIN）和胰腺导管腺癌的形成；③ 高胰岛素血症可直接诱导腺泡细胞引发胰腺癌；④ 在缺少Insr的情况下PanIN中的Akt和Erk信号传导会减少；⑤ 在高脂饲料饲喂下，腺泡细胞中Insr的缺失导致腺泡细胞产生的消化酶减少；⑥ Insr信号调节消化酶的转录后合成，消化酶促进胰岛素介导的胰腺导管化生增加。 Hyperinsulinemia acts via acinar insulin receptors to initiate pancreatic cancer by increasing digestive enzyme production and inflammation 【主编评语】肥胖和2型糖尿病导致的胰腺癌发病率上升与高胰岛素血症密切相关，高胰岛素血症是一个独立的癌症危险因素。Cell Metabolism最新研究性文章，表明胰岛素水平过高会过度刺激胰腺腺泡细胞产生消化酶，进而促进胰腺炎症和癌前细胞的发展。（@RZN） Cell子刊：肠化生的时空基因组分析或可预测胃癌进展Cancer Cell[IF:50.3] ① 纳入为期10年前瞻性研究中692名受试者的1256个胃样本，其中1152个肠化生（IM）样本；② 鉴定出不同通路中的26个IM驱动基因，包括染色质调节（ARID1A）和肠稳态（SOX9）；③ IM具有组织生态学和谱系异质性变化，包括与早期恶性肿瘤相关的肠干细胞占主导地位的细胞区室；④ IM分子亚型与不完整组织学、胃窦/肠道细胞类型、 ARID1A突变、炎症和微生物群落相关；⑤ 基因组临床模型可提高对有胃癌（GC）进展风险的IM的识别。 Spatiotemporal genomic profiling of intestinal metaplasia reveals clonal dynamics of gastric cancer progression 【主编评语】肠化生（IM）是一种胃粘膜的癌前病变，与胃癌（GC）风险增加相关。近日，发表在Cancer Cell上的这篇文章，利用深度靶向DNA测序、转录组测序以及单细胞和空间转录组平台，对前瞻性临床研究中采样的IM进行全面分析，揭示准确识别具有高GC风险IM患者的策略及微生物失调在IM进展中的作用，为GC精准预防和拦截提供了机会。（@圆圈儿） Cell子刊：改造巨噬细胞，治疗肿瘤肝转移Cancer Cell[IF:50.3] ① 提出一种用逆转录病毒载体（LV）平台改造肝脏巨噬细胞，靶向释放IFNα的防治肿瘤肝转移新策略，基因导入IFNα能延缓小鼠CRC和PDAC肝转移瘤生长；② 对IFN的应答和与肿瘤相关巨噬细胞免疫激活、增强的MHCII限制性抗原呈递及CD8+T细胞效应功能的减少有关；③ IFNα的拮抗与IL-10信号通路、Eomes CD4+ T细胞扩增以及CTLA-4的表达有关；④ 联合使用CTLA-4免疫检查点抑制和LV递送IFNa靶向调节T细胞功能，可以绕过抵抗，使多数小鼠达到完全应答。 In vivo macrophage engineering reshapes the tumor microenvironment leading to eradication of liver metastases 【主编评语】肝脏巨噬细胞在肝转移微环境中具有重要作用，包括促进肿瘤生长、血管生成和免疫抑制等。近日，意大利San Raffaele Telethon基因治疗研究所研究团队在Cancer cell发表最新研究，开发了一项基于基因工程的方法，通过改造巨噬细胞，使其产生释放IFNa，重塑肝脏转移前微环境，并联合免疫治疗方法，从而实现根治肿瘤肝转移，值得关注。（@九卿臣） 中山大学Nature子刊：FGL1促进转移性大肠癌免疫逃逸和进展Nature Communications[IF:16.6] ① 从癌和肝细胞分泌的纤维蛋白原样蛋白1（FGL1）会降低肝脏微环境中的抗癌免疫，促进结直肠癌进展；② 机制上，肿瘤相关巨噬细胞（TAM）会分泌TNFα/IL-1β激活NF-κB，上调OTUD1表达，通过去泛素化增强FGL1稳定性；③ 破坏TAM-OTUD1-FGL1轴，能抑制转移性肿瘤进展，并与免疫检查点阻断（ICB）疗法产生协同作用；④ 临床上，患者高血浆FGL1水平能预测预后不良和对ICB疗法的益处降低，补充苄索氯铵能够抑制FGL1分泌，抑制肝转移性肿瘤的生长。 The liver microenvironment orchestrates FGL1-mediated immune escape and progression of metastatic colorectal cancer 【主编评语】肝脏具有独特的免疫耐受结构，肝转移中的肿瘤微环境（TME）降低了其抗癌免疫力。然而，它们在结直肠癌肝转移中的作用和潜在机制还需要探讨。近日，中山大学肿瘤防治中心鞠怀强、徐瑞华及团队在Nature Communications发表最新研究，阐明了FGL1在促进转移性癌症进展中的关键作用和调控机制。在小鼠模型中抑制FGL1，能够与PD-1阻断产生协同作用，该研究也表明抗FGL1单抗和免疫检查点阻断（ICB）的联合可能是肝转移癌症免疫治疗的新策略，值得关注。（@九卿臣） 四川大学Nature子刊：环状RNA如何促进肿瘤转移？Nature Communications[IF:16.6] ① TGFβ介导的EMT过程中，环状RNA——circITGB6x显著上调；② circITGB6在转移性癌症样本中显著上调，其较高的丰度与结直肠癌患者的不良预后密切相关；③ circITGB6在体外和体内的各种模型中都能有效地促进EMT过程和肿瘤转移；④ 机制上，circITGB6通过与IGF2BP3直接相互作用，增强了PDPN（一种EMT促进基因）的mRNA稳定性；⑤ 用PEI包被的特异性siRNA干扰circITGB6可有效抑制肝转移。 A circular RNA activated by TGFβ promotes tumor metastasis through enhancing IGF2BP3-mediated PDPN mRNA stability 【主编评语】转移是癌症相关死亡的主要原因，其中TGFβ诱导的上皮-间质转化（EMT）过程使癌症细胞的转移潜力增加。四川大学的彭勇团队在Nature Communications发表文章，发现并验证了TGFβ诱导的circRNA——cir-cITGB6可促进肿瘤转移，靶向cir-cITGB6促或是治疗肿瘤的策略之一。（@章台柳） 国内团队：双靶点纳米颗粒治疗KRAS-TP53双突变胃肠道癌症Bioactive Materials[IF:18.9] ① 设计了装载靶向KRAS G12C抑制剂AMG510的透明质酸-亲脂性阳离子TPP自组装纳米颗粒HA-TPP/A，生物安全性良好；② HA可使该纳米颗粒靶向高表达CD44的肿瘤细胞，TPP使之靶向线粒体并积累造成损伤，增加细胞活性氧水平而引发突变型p53降解，消除其功能获得性表型；③ HA-TPP/A也增加肿瘤细胞中AMG510积累，抑制KRAS G12C，在体外显著抑制KRAS-TP53共突变胃肠道肿瘤细胞的增殖和迁移；④ KRAS-TP53共突变荷瘤小鼠中，HA-TPP/A显著抑制肿瘤生长。 Engineered a dual-targeting HA-TPP/A nanoparticle for combination therapy against KRAS-TP53 co-mutation in gastrointestinal cancers 【主编评语】KRAS、TP53都是是胃肠道癌症中常见的突变基因，二者的共突变与胃肠道肿瘤恶性程度高和预后较差密切相关。近日，中山大学附属第一医院何伟玲、华南理工大学张云娇团队合作在xx发表研究文章，设计了新型自组装纳米颗粒HA-TPP/A，靶向胃肠道肿瘤细胞，一方面通过线粒体损伤诱导突变型TP53降解，同时递送小分子抑制剂AMG510实现KRAS G12C突变体的抑制，从而实现对肿瘤细胞的高效杀伤。本文提出的HA-TPP/A是第一个报道的具有共同靶向KRAS-TP53能力的纳米颗粒，为高度恶性胃肠道肿瘤的治疗提供了一种有希望的方法。（@芥末） 国内团队：激发肿瘤特异性免疫的新型疫苗，或可治疗大肠癌ACS Nano[IF:17.1] ① 开发一种新型的治疗疫苗MSN@TheraVac，用于结肠癌治疗；② αPD-L1通过二硒键缀合到MSN表面，肿瘤微环境的氧化条件下可快速释放，以避免免疫抑制和效应T细胞耗竭，同时共载HMGN1和R848将协同触发强健的肿瘤浸润树突状细胞成熟并引发抗肿瘤免疫反应；③ 新型疫苗通过促进CD80、CD86和CD103表达及促炎细胞因子产生以诱导树突状细胞成熟和激活；④ 静脉注射新型疫苗可完全治愈结肠肿瘤小鼠，并诱导肿瘤特异性保护性记忆产生，且没有明显毒性。 Reactive Oxygen Species-Sensitive Biodegradable Mesoporous Silica Nanoparticles Harboring TheraVac Elicit Tumor-Specific Immunity for Colon Tumor Treatment 【主编评语】免疫疗法通过增强抗肿瘤免疫反应，彻底改变了癌症治疗领域。近日，中南大学胡硕团队联合国外团队在ACS Nano上发表文章，成功开发[由高迁移率基团核小体结合蛋白1（HMGN1）、雷西莫德/R848和抗PD-L1（αPD-L1）组成的] 负载活性氧ROS响应性介孔二氧化硅纳米颗粒新型疫苗MSN@TheraVac，可激发肿瘤特异性免疫，用于结肠肿瘤治疗。（@圆圈儿） 国内团队Cell子刊：靶向VCP可增强结直肠癌免疫治疗疗效Cell Reports[IF:8.8] ① 抑制含缬酪肽蛋白（VCP）会引发结直肠癌（CRC）中的免疫原性细胞死亡（ICD），同时通过上调PD-L1表达并损害体内抗肿瘤免疫；② 机制上，VCP以JAK1/STAT3依赖性方式转录调控PD-L1的表达；③ VCP抑制剂与抗PD1药物组合可重塑肿瘤免疫微环境，并减少CRC小鼠模型中的肿瘤生长；④ 添加溶瘤病毒（VSVΔ51）可进一步增强VCP抑制剂与抗PD1药物联合方案的肿瘤治疗活性。 Targeting VCP potentiates immune checkpoint therapy for colorectal cancer 【主编评语】免疫检查点阻断疗法对大多数结直肠癌（CRC）患者仍然无效，免疫原性细胞死亡（ICD）能够释放关键的免疫刺激信号以驱动有效的抗肿瘤免疫，这可用于增强免疫检查点抑制剂的作用。近日，暨南大学张海鹏、江振友团队联合中山大学李凯团队在Cell Reports上发表文章，揭示了VCP调节PD-L1表达的分子机制，并表明抑制VCP或可提高CRC免疫治疗的疗效。（@圆圈儿） 石汉平团队：全身炎症和ECOG-PS指标或能评估结直肠癌患者预后Journal of Cachexia, Sarcopenia and Muscle[IF:8.9] ① 纳入905名结直肠癌（CRC）患者（平均年龄为59岁，58.3%为男性），共发现344名CRC恶病质患者；② CRC恶病质患者的炎症水平高于无恶病质患者；③ C反应蛋白（CRP）、淋巴细胞与CRP比值（LCR）和CRP与白蛋白比值（CAR）的预后预测能力优于其他指标，CRC恶病质患者中，低LCR、高CAR或高CRP预示预后较差；④ 高ECOG-PS评分预测CRC恶病质患者的预后比无恶病质CRC的患者更差；⑤ LCR、CAR和CRP以及ECOG-PS在CRC患者中具有一致的预后预测值。 Prognostic value of systemic inflammation and for patients with colorectal cancer cachexia 【主编评语】癌症恶病质的发生和发展与全身炎症和身体机能有关。然而，很少有相关研究报道结直肠癌（CRC）恶病质患者全身炎症和身体机能的生存结局预测。近期首都医科大学附属北京世纪坛医院石汉平和邓力以及广西医科大学朱丽晨作为共同通讯作者在Journal of Cachexia, Sarcopenia and Muscle上发表文章，探讨了全身炎症及表现状态对CRC恶病质患者预后的预测价值。结果表明，全身炎症标志物在CRC患者中具有稳定的预后价值，且ECOG-PS（评估表现状态指标）可能是CRC的独立危险因素。（@RZN） 国内团队：肠道真菌或可作为肺腺癌早期无创诊断指标BMC Medicine[IF:9.3] ① 纳入181名肺腺癌患者和118名健康对照参与者进行肠道真菌检测；② 肺腺癌患者具有更高的真菌多样性和丰富度，同时两组的真菌群落存在显著差异；③ 在门水平上，肺腺癌患者体内子囊菌门丰度较低，而担子菌门、被孢霉门和壶菌门丰度显著升高；④ 在属水平上，肺腺癌患者体内酵母菌属、曲霉菌属、文氏壶菌属和青霉菌属丰度显着升高，而Vanrija、毕赤酵母和毛孢子菌属丰度较低；⑤ 选择19个OTU作为最终特征，并使用随机森林模型可进行肺腺癌预测。 Gut mycobiome as a potential non-invasive tool in early detection of lung adenocarcinoma: a cross-sectional study 【主编评语】肺腺癌是一种非小细胞肺癌，易发于女性及抽烟者。尽管检测和治疗方面近年来已取得进展，但约57%的患者最初诊断时已经处于晚期，且预后多发不良症状。因此，探索新的早期诊断标志物有助于促进早期干预并改善长期治疗结果。解放军总医院第五医学中心肿瘤科胡毅、贾晓东、解放军总医院第一医学中心胸外科刘阳及团队在BMC Medicine发表最新研究进展，该项研究纳入来自北京、苏州和海南的肺腺癌患者进行肠道真菌组检测，在最大限度地减少混杂因素后，提出肠道的效用真菌特征或可作为肺腺癌早期无创诊断指标。（@RZN） 感谢本期日报的创作者：RZN，圆圈儿，DM，九卿臣，章台柳，芥末，orchid |
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