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富电子芳香环更容易和亲电试剂发生亲电取代反应，离去基团为H，反应环境一般为酸性条件下的极性溶剂；缺电子芳香环更容易和亲核试剂发生亲核取代反应，离去基团为卤原子(有7种不同的亲核反应类型，有的亲核反应H为离去基团，卤原子作为离去基团最常见)，反应环境一般为碱性条件下的极性溶剂。自由基取代反应一般不会在芳香环上发生反应。 
随着芳香环的缺电子程度增加，亲电反应活性减弱，亲核反应活性增强。六元芳香杂环的电子云密度大小比较主要由取代基的供吸电子程度和吡啶类氮原子数量决定，吡啶类的氮原子越多且吸电子基团越多，其缺电子程度越高；吡啶类氮原子越少且供电子基团越多，其富电子程度越高。特别强调一下前文提到的一个知识点，六元芳香酮式结构(如吡啶酮，吡嗪酮等)其芳环上电子云密度高于对应的芳香环。如果一个六元芳杂环衍生物能发生亲电取代反应，按常识比它更富电子的六元芳杂环衍生物同样能发生相同类型的亲电取代反应(忽略环上可能存在的空间位阻影响)。同理，如果一个六元芳杂环衍生物能发生亲核取代反应，按常识比它更缺电子的六元芳杂环衍生物同样能发生相同类型的亲核取代反应。这是在实际合成中我们判断某一结构是否能发生亲电取代或亲核取代反应的依据。本文根据文献报道的六元芳环亲电和亲核取代反应实例总结不同六元芳环(吡啶、嘧啶、哒嗪、吡嗪、三氮嗪)及其衍生物的亲电、亲核反应活性和定位效应。文中总结的知识点背后均有文献的具体反应支撑(下载并浏览了近百篇期刊及专利文章)，这些专利及文章在后续总结硝化和卤代条件时会提到，欢迎各位朋友点击在看支持。
01 吡啶及其衍生物 亲电取代：吡啶环上发生亲电取代反应难度要高于苯环，主要是因为吡啶N质子化作用降低了吡啶在亲电取代反应的活性。吸电子基团取代的吡啶没有表现出任何的亲电取代反应活性，无取代的吡啶在极端条件下才能发生亲电取代，且收率不高。2-甲基吡啶(弱给电子基团取代)的反应性依旧很弱, 亲电取代传统条件很难得到高收率。当吡啶环被羟基(或氨基，强给电子基团)取代后(2-或4-吡啶酮，3-羟基吡啶)，亲电取代反应活性得到很大提升，简单的条件既能实现亲电取代。从定位效应上看，吡啶本身N原子作用倾向于C3和C5位取代，但当C2或C4有给电子基团存在时(弱给电子基团可能反应性差)，取代基团主要进入给电子基团的邻位(C3和C5)，当有强给电子基团存在于吡啶的C3位时，取代基主要进入C2位置。
亲核取代：吡啶相比于苯环更缺电子，所以相应的亲核取代反应活性更高。但卤代吡啶与胺类化合物在实验室条件下依旧很难发生亲核取代反应(多采用Buchwald偶联构建C-N键)。吸电子基团(包括但不限于硝基、三氟甲基、COR、氰基、COOMe)取代的吡啶卤代物在实验室条件下与胺容易发生亲核取代反应，吸电子基团会活化其邻对位，如邻对位有卤原子则优先发生取代，如果没有卤原子则在间位的卤原子发生反应(和苯环亲核取代反应略有区别，感兴趣的朋友可以看看邢大本-基础有机化学的P789)。多吸电子基团取代的卤代吡啶亲核活性必然更强，灵活掌握和运用！
02 嘧啶及其衍生物
亲电取代：无取代的二嗪类化合物(哒嗪、嘧啶和吡嗪)由于比吡啶还多一个吡啶类氮原子，自然也表现不出任何亲电取代的反应性。只有强给电子基团取代的嘧啶才具备发生亲电取代反应的可能，下图是文献搜索到的，实验室条件下既能完成硝化反应的结构。从取代的定位来看，强给电子基团依然主导嘧啶结构的定位效应，基本发生在其邻对位。 
亲核取代：无吸电子基团取代的2-氯嘧啶和4-氯嘧啶即可发生亲核取代反应。对2,4-二氯嘧啶结构与胺类化合物的亲核取代反应，C4活性更高会优先反应，其次是C2。下列嘧啶上有取代基的衍生物同样能和胺类化合物发生亲核取代，条件强度不一，但实验室均能实现。 
03 哒嗪及其衍生物 亲电取代：哒嗪衍生物中，有些在酸性条件下不稳定容易被分解或水，如3,6-dimethoxy, 3-amino-6-methoxy, 3-aminod-6-chloro, and 4-methoxy pyridazines )。考虑其吡啶类氮原子数量和嘧啶相当，又通过文献搜索相关结构的亲电取代硝化反应，发现强给电子基团取代的哒嗪结构能够发生亲电取代反应。
亲核取代：同嘧啶一样，哒嗪卤代物很容易发生亲核取代反应。下列哒嗪类化合物是合成含哒嗪结构衍生物中应用比较广泛的原料。C3和C4有氨基取代依然影响不了亲核取代活性。定位效应上，对于3,4,6位均有卤原子取代的哒嗪，其C4位置亲核取代活性最高，会优先反应。而对于3,6-二氯哒嗪，与1当量胺能发生亲核取代，反应后产物的另外一个氯很难再继续与亲核试剂发生亲核取代，只能通过金属偶联(Suzuki构建C-C, Buchwald构建C-N)继续反应，若另一个为氟原子，则有可能通过亲核取代继续反应。理解上面这些后，我们就可以大胆判断化合物6中的氯原子可以发生亲核取代，事实上真的有文献报道。
04 吡嗪及其衍生物 亲电取代：文献报道哒嗪衍生物发生亲电取代(硝化)的结构不多，吡嗪酮(2-羟基吡嗪)类化合物和吡嗪氮氧化合物在适当条件下能发生亲电硝化反应。事实上，带有强给电子基团(羟基、氨基、烷氧基、烷酰氨基)的二嗪类六元芳环结构均有发生亲电取代实现硝化的可能，只是反应温度高低的区别(0-150℃)。定位效应上，如前所述，依旧主要发生在强给电子基团的邻对位。
亲核取代：2-氯吡嗪与气态或液态的烷基胺在密封管中加热(neat反应)发生亲核取代即可得到胺取代的吡嗪衍生物，但是如果与固体胺类化合物就很难反应了，只能采用Buchwald偶联。这说明无取代的吡嗪卤代物亲核取代反应活性较差。环上增加吸电子基团能够有效增加吡嗪卤代物的亲电取代活性。比如：2,6-二氯吡嗪在碱性条件下可以与胺化合物发生亲核取代，胺取代后会阻止另外一个氯原子继续反应。2,3,5-三氯吡嗪也能发生反应，取代位置发生在C3。吸电子基团(-CN, -COOMe, -CONH2)取代的吡嗪卤代物亲核取代活性大大增加，胺取代位点首先在吸电子基团的对位，胺取代后会增加吡嗪环的电子云密度，从而阻止进一步亲核取代反应。对位无卤原子则在邻位取代。
04 三氮嗪及其衍生物 三氮嗪(连三嗪、偏三嗪和均三嗪)及其衍生物的电子云密度太低，已无法发生亲电取代反应，相对的亲核取代的活性却很高。文献中关于连三嗪亲核取代反应的应用很少(2篇，如下图)，偏三嗪和均三嗪的应用较多。
偏三嗪亲核取代：3,5,6-三氯偏三嗪与亲核试剂亲核取代位点在C4(室温反应)，胺衍生物取代后，C3和C6位置活性降低但仍能再次发生亲核取代反应(100℃反应)，再反应发生在C3位置。3,5-二氯偏三嗪取代反应首先发生在C4;3,6-二氯偏三嗪首先发生在C3。
均三嗪亲核取代：：合成以均三嗪为母体的衍生物常用原料为2,4,6-三氯-均三嗪(三氯聚氰)，其与胺发生取代后仍然能够继续取代，直到三嗪的C2,C4和C6都被胺取代，如下图。但反应条件还是有区别的，通过控制反应温度和碱强度能避免胺上到多个位置。
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