|
金秋十月，硕果累累，在众多医药知识产权界专家、IPR、律师朋友的关心与支持下，第八届知产前沿医药论坛于2023年10月20日在上海龙之梦大酒店圆满闭幕。本次大会吸引了线上与线下、海内外近800位生物医药IP人士参加，现场交流互动热烈。 
在10月18日的会前研讨会上，迈威生物知识产权负责人唐了平为本次大会带来“从已上市ADC药物看ADC抗体专利保护及布局策略”。知产前沿现将唐老师的现场主题发言内容整理成文，供知识产权业内人士参考学习。如需购买第八届知产前沿医药论坛直播回顾，请点击文末“阅读原文”（购买3天全程直播优惠价格为2666元）；如需开具发票，请添加工作人员Sharon：chanying_930。 一、ADC赛道火热 二、已上市ADC药物抗体专利布局情况 三、抗体专利审查标准探讨 （一）单一性 （二）创造性 （三）说明书支持 四、总结 在考虑专利布局前应当先了解下行业竞争环境。ADC从提出到现在已经100多年，但获批上市的仅有以下15个。2017年至今，已获批ADC药物个数占总数80%。对于国内竞争格局，目前国内ADC药物交易频发，不仅交易频次多，交易总金额也很大。可能的原因：一方面，ADC作用机制相对简单，容易预测，且前20年国内抗体药物有比较好的积累，尤其是PD-(L)1的出现；另一方面，国内近几年在ADC领域跟进迅速，目前难点在于技术和工艺，但仍有可能实现弯道超车。但从下图可以看出，从临床前到批准上市的ADC药物，靶点高度集中，想要实现差异化有点困难。ADC药物是抗体与小分子药物、连接子结合，各部分要考虑的因素以及对应的功能不同。例如抗体需要将小分子连接到靶标细胞，所以靶点丰度有要求，要有比较高的特异性、合适的亲和力等特征。下表为已上市ADC药物信息表除了包括已上市ADC药物基础信息，还详细载明了专利申请日和在中国分案数量（专利申请数）、每个品种最早开始临床的时间。其中抗体专利主题标注为“抗体序列”表明抗体序列进行了单独申请，如果是标注为＆偶联物，表明抗体序列和ADC结构一起申请。考虑到数据的可靠性，笔者选取了2019年之后获批上市的ADC药物进行分析，可以看出这些品种抗体相关专利都充分利用中国分案制度、优先权制度。同时选取的10个分析样本中，其中6个品种选择了抗体序列与ADC结构合并申请的，2个品种将抗体序列进行了单独申请，1个品种使用了已上市抗体序列，剩下1个选择与其他主题合并申请。那么，笔者不禁提出疑问：对于ADC药物专利布局，抗体序列是否需要单独申请？是否与偶联物合并申请，在得到临床肯定数据后，充分利用分案制度多维度保护，是否是个更优解？尤其医药行业当前处于资本寒冬，研发投资紧缩的环境下。进一步，抗体序列申请专利时机怎么确定，在什么阶段提交抗体专利比较合适呢？当然由于每个公司的组织架构、团队协作不同、面临的技术难题、技术发展阶段都不同，所以结论可能不同。整体分析其从抗体专利申请的时间到临床开始时间间隔时间，或许可以得出提交抗体序列专利没有那么早，很可能在中试阶段前后才提交的。对于单一性的审查标准，如Elahere药物（CN103037900B_B）叶酸受体1抗体与免疫缀合物以及其用途，申请人是immunogen，申请日是2013年8月24日。①权利要求1~26等涉及叶酸受体1抗体或其片段、其缀合物；1. 这三组权利要求之间的相同或相应的技术特征是三者作用靶标为叶酸受体1特异性地结合。2. 但是现有技术中已经公开该作用靶标。因此该特征并不是特定技术特征。3. 以上三组权利要求之间没有相同或相应的特定技术特征，不具有单一性。同样在OA1（针对2013.2.22权利要求）中：①权利要求1，使用“取代”、“选自”的方式，包括多种抗体序列；1. 这六组权利要求之间的相同或相应的技术特征是一种特异性地结合人类叶酸受体1的人源化抗体或其抗原结合片段。2. 但是现有技术中已经公开一种治疗性人源化单克隆抗体可以特异性结合人类叶酸受体1。因此该特征并不是特定技术特征。3. 以上六组权利要求之间没有相同或相应的特定技术特征，不具有单一性。《专利法实施细则》第34条规定：“依照专利法第三十一条第一款规定，可以作为一件专利申请提出的属于一个总的发明构思的两项以上的发明或者实用新型，应当在技术上相互关联，包含一个或者多个相同或者相应的特定技术特征；其中特定技术特征是指每一项发明或者实用新型作为整体，对现有技术作出贡献的技术特征。”《专利审查指南》第二部分6章节－第2.1.2节载明：“（1）特定技术特征是专门为评定专利申请单一性而提出的一个概念，应当把它理解为体现发明对现有技术作出贡献的技术特征；（2）也就是使发明相对于现有技术具有新颖性和创造性的技术特征，并且应当从每一项要求保护的发明的整体上考虑后加以确定。”1. 判断独立权利要求之间是否包含“特定技术特征”思路：（1）不同组/独权间是否存在相同或相应技术特征？即是否属于一个总的发明构思；（2）该技术特征是否属于特定的技术特征：①是否被现有技术公开？②是否具有创造性？（3）满足上述要求，则为特定技术特征，具有单一性。（1）对于新靶点，特定技术特征为作用靶标，多个抗体序列之间具有单一性；（2）对于已知靶点，特定技术特征为对应已知抗体，多个抗体序列之间不具有单一性。对于前述选择10个已上市ADC药品，共涉及20个国内申请，其中17个已授权或授权后到期失效，1个在审，2个视为撤回。在这些17个已授权或授权后到期失效里面，具有单一性例外的有如下专利。
Polivy（CN101981055B）抗cd79b抗体和免疫偶联物及使用方法，申请人是GENENTECH，申请日是2009年1月14日。Polivy（CN101802012B）抗cd79b抗体和免疫偶联物及使用方法；申请人：GENENTECH；申请日是2009年1月14日。Tivdak（CN102317319B）针对组织因子的人抗体，申请人是genmab，申请日是2009年12月9日。其中针对CN102317319B，分析其审查过程发现，审查员开始并不认为多组抗体序列具有单一性，但是申请人认为对应这几组抗体序列是彼此竞争结合，表明抗体具有相同或至少重叠的抗原结合表位，因此具有相同或相似的结合活性和功能。之后本申请经过复审后，审查员接受了这个观点。所以彼此竞争结合抗原可能是多组抗体具有单一性的出路吗？对于本文所分析的专利申请，整体遇到的创造性问题相对较少。爱希地（CN105008398B_B）抗her2抗体及其缀合物，申请人是荣昌生物，申请日是2014年11月18日。其第一版权利要求是：权一限定了6个CDR序列以及80%同一性；权二限定了具体6个CDR序列。审查员在OA评述中认为本申请请求保护的抗体，限定了重链及轻链3个CDR区的氨基酸序列，且CDR序列不同，但是由于针对已知抗原HER2蛋白的单克隆抗体的制备及其氨基酸序列的确定均属于本领域常规技术手段，虽然本申请抗体具有对HER2高特异性的结合力及明显的抑瘤效果，但是并不算是预料不到的技术效果。对于当时抗体专利审查标准，按理对于结构特征不同（CDR序列）以及有高特异性结合及明显抑瘤效果，是应该具有创造性的。这个可能是因为审查员主观认识的差异造成的。随着审查指南修订，我国创造性审查标准进一步降低，从“预料不到”到“有益效果”标准。对于本文所分析的专利申请，多个专利申请在其审查过程中都遇到说明支持性问题。Tivdak（CN106632678B）针对组织因子的人抗体，申请人是genmab，申请日是2009年12月9日，在其审查过程中，审查员从不同层次不同角度提出了说明书不支持问题。 在OA1中，审查员一方面，认为对于已知抗原的抗体开发，仅用“纯功能性”限定得不到说明书支持的。进一步审查员认为：（1）仅限定部分CDR序列；（2）仅限定重链或轻链可变区/全长序列；（3）序列同一性限定；（4）变体、取代、修饰等词语来限定；（5）使用开放性限定词语：具有、包括、包含等；上述限定方式均得不到说明书。
同时，新的抗体序列，医药用途授权范围怎么处理的？本审查员认为：所属技术领域的技术人员知晓，不同组织来源的肿瘤的发病机制不同，即使是同一组织中，不同细胞类型的肿瘤的形成机制也不同，因而相应的其防治方法也不尽相同。因此审查员认为新的抗体序列，其医药用途授权范围为肿瘤，是得不到说明书支持的，较为合理的范围为说明书给到对应实验数据的瘤种。对于新的抗体序列，其医药用途授权范围，每个审查员尺度并不相同。Trodelvy（CN101264325B_B）Rs7抗体，申请人是immunomedics，申请日是2003年3月3日，目前已失效。根据其OA1中阐述，审查员可以接受新的抗体序列其医药用途授权范围是：现有技术推导+实施例验证。随着近年来ADC药物临床研究成果的不断披露，入局这市场的玩家不断增多，且ADC管线交易热度持续升高，其火热程度可以媲美前几年的PD-1。由于国内入局较早，目前有弯道超车的可能，但是在研或已上市的ADC药物靶点高度集中，差异化设计难度较大。医药行业当前处于资本寒冬，研发投资紧缩的环境下，对于高风险、长周期的ADC药物研发，是需要考虑从不确定性中寻找确定性，比如站在巨人的肩膀上去推进老药新药、进行差异化设计/组合以获得优势，具体而言可以是：成熟靶点的已知抗体/成熟靶点的新抗体+已知连接子+已知毒素。对于ADC药物抗体专利布局，抗体专利单独布局是相对稳妥的选择，但是考虑到ADC药物研发高风险性，将抗体序列与偶联物合并申请，在得到临床肯定数据后，充分利用分案制度多维度保护，即在获得一些确定性之后再加大投入专利相关费用，这个方案其性价比更高些。关于抗体专利审查标准，首先已知靶点多组抗体是不具有单一性的，但是近期笔者也发现，可能由于非正常审查，多数审查员对于多组抗体单一性审查尺度正在变得宽松；同时随着审查指南修订，抗体专利创造性审查标准进一步降低；可以获得说明书支持几种撰写方式:1）同时限定6个CDR氨基酸序列；2）同时限定轻重链可变区或全长氨基酸序列；3）经保藏的杂交瘤细胞进行限定抗体。
|
