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2023年12月5日
理化研究所
东京大学
年轻的时候才是“吃八分饱”
-仅在幼龄期限制氨基酸摄取可延长寿命-
理化学研究所(理研)生命功能科学研究中心营养应答研究小组的小坂元阳奈基础科学特别研究员、小幡史明小组组长、东京大学研究生院药学系研究科遗传学教室的三浦正幸教授等国际共同研究小组发现，使用果蝇[2]的研究表明，饮食(饮食)限制[1]带来的寿命延长效果会随着年龄的增长而减弱。本研究成果有望为构建和改良面向健康长寿的营养介入法做出贡献。
饮食限制显示出延长寿命的效果已经被各种各样的生物所确认，关于人类也提倡各种各样的通过饮食限制来促进健康的方法。 其中，已知氨基酸蛋氨酸[3]对寿命有很大的影响。 这次，国际共同研究小组利用果蝇详细分析了进行蛋氨酸限制的时间和寿命延长效果的关系。 结果发现，中年期以后即使进行蛋氨酸限制也不会延长寿命，相反，如果只在年轻期进行蛋氨酸限制的话寿命就会延长，因此蛋氨酸限制带来的寿命延长效果会随着年龄的增长而大幅降低。 详细的基因表达分析表明，在年轻时期的蛋氨酸限制下，很多具有抗衰老功能的基因的表达增加，而在衰老之后其就不起作用了。
本研究刊登在科学杂志《Nature Communications》在线版( 12月5日:日本时间12月5日)上。
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摄食完全合成食物的果蝇
背景
在进入超老龄化社会的日本，延长健康寿命和削减医疗费已成为紧迫的课题。 从使用了模型生物的生命科学研究中，知道饮食(饮食)限制显示出寿命延长效果，另外，从流行病学的研究中也暗示了其对人类的有效性。
至今为止，各种各样的饮食限制促进健康的方法被提倡。 其中之一是蛋白质摄取限制。 已知蛋白质由20种氨基酸构成，其中蛋氨酸对寿命的影响很大。 也就是说，从食物中只限制蛋氨酸，可以延长从酵母到线虫、果蝇、老鼠和大鼠等广泛的生物的寿命，人类也期待着其健康促进效果。
在小幡小组组长和三浦教授的先行研究中，发现了通过遗传学操作蛋氨酸代谢可以延长果蝇的寿命注1 )，以及通过蛋氨酸限制可以抑制伴随老化的肠稳态破裂注2 )。 但是，现状是，为什么限制蛋氨酸的摄取会延长健康寿命，还有很多不清楚的地方。
关于饮食和健康寿命的关系，因为复杂的因素交织在一起，所以不能一概而论。 例如，吃饭的人原本的摄食量和运动、遗传背景、肠道细菌等，需要加入很多因素。 其中年龄很重要，流行病学上也有报告称，以65岁为分界线，蛋白质限制的影响会逆转(高龄后多摄取蛋白质，癌症导致的死亡率和连枷的危险性较低)。注3、4 )。
因此，在本研究中，我们以果蝇为模型生物，验证了在衰老之前的某个时期内限定的食物限制，特别是蛋氨酸限制的效果，并尝试了阐明其分子机制。
注1 ) Obata，F. & Miura，m.enhancing s-adeno syl-methionine catabolism extends Drosophila lifespan.NAT.commun.6，8332
注2 ) Obata，f.et al.nutritional control of stem cell division through sadenosylmethionine in Drosophila intestine.dev.cell 44，74
注3 ) Levine me.et al.low protein intake is associated with a major reduction in IGF-1，cancer，and overall mortality in the 65 and young 19(3):407-17 (2014 )。
注4 )从佐佐木敏《日本人的饮食摄取标准( 2020年版)》看老年人的饮食与营养.日老医志58:541-549 (2021 )。
研究方法和成果
据报道，在果蝇中，蛋氨酸限制会延长雌性个体的寿命。 本研究首先使用只将蛋氨酸量限制在十分之一的合成饵料，确定了在研究室内可再现性良好地观察到寿命延长的蛋氨酸限制条件。 在该食物条件下，确认了寿命延长、蛋氨酸代谢物量的降低、脂质代谢变动和饥饿耐受性的提高、生殖能力的降低(权衡效果[4] )等，再现了此前报告的饮食限制的效果(图1左，全年蛋氨酸限制)
接着，使用该食物条件，分析了蛋氨酸限制带来的寿命延长效果是否会根据果蝇的生命阶段而变化。 由于雌性果蝇的寿命为成虫羽化后8~12周，因此，我们分为约4周的低龄期(羽化后5~32天)和之后的后期(羽化后32天以后)进行了蛋氨酸限制。 结果，将蛋氨酸限制限定为幼龄期的个体的寿命延长了，另一方面，即使只在后期进行蛋氨酸限制，也没有发现寿命延长(图1左)。 使用不同的野生型系统也可以看到这种现象，在低龄期的4周限制蛋氨酸比在中年期(羽化后32~58天)的4周有更强的寿命延长效果(图1右)。 因此，明确了若龄期的蛋氨酸限制对寿命延长有充分的效果，相反中年期以后即使进行同样的饮食限制，寿命延长效果也会大幅减弱。
图1低龄蛋氨酸限制延长寿命
左)对果蝇雌性(野生型系统1(Canton-S ) )进行使用完全合成食物的蛋氨酸限制后的结果。 成虫羽化后5天以后的整个时期内，蛋氨酸限制个体的生存率与通常摄食(控制饮食)组相比有所上升。 这种生存率的上升，在限定于幼龄期4周(羽化后5~32天)时期的蛋氨酸限制中也同样出现，但后期(羽化后32天以后)存活率与对照群相同。
右)对其他野生型系统2(wiso31 )雌性分别在幼龄期(羽化后5~32天)和中年期(羽化后32~58天)进行蛋氨酸限制时的个体寿命。 显示出与野生型系统1(Canton-S )相同的倾向，仅在幼龄期4周进行蛋氨酸限制时发现有寿命延长效果。
我们知道肠是吃的东西直接作用的内脏器官，在通过限制饮食来延长寿命方面肠起着重要的作用。 为了更深入地分析随着年龄的增长蛋氨酸限制效果的差异，我们使用新一代序列发生器对在肠中表达的基因进行了全面的表达分析( RNAseq[5] ) (图2 )。 摘除只在24小时内摄取了完全除去蛋氨酸的食物的个体的肠道进行分析的结果，低龄个体(羽化后第1周)在800个以上的基因中有表达变动，而高龄个体(羽化后第8周)减少到50个以下(图2中)。 这暗示着随着年龄的增长，肠对食物中蛋氨酸的响应会降低。 并且，仔细观察在幼龄个体中发现表达变动的基因，发现诱导了很多已知具有延长寿命功能的基因的表达。 其中之一是抗氧化蛋白质蛋氨酸亚砜还原酶A(MsrA ) [6]的基因。
蛋氨酸每天都会受到氧化的损伤，生成氧化型蛋氨酸(蛋氨酸亚砜)。 MsrA是将氧化后的蛋氨酸还原复原的酶，是从细菌到人类进化保存的抗氧化蛋白质。 调查蛋氨酸限制和氧化型蛋氨酸的关系后，在吃了去蛋氨酸食物的低龄个体中，氧化型蛋氨酸相对于体内蛋氨酸的比例大幅下降，另一方面，在老龄个体中未发现那样的效果(图2右)。 因此，认为蛋氨酸降低诱导的MsrA可能通过恢复氧化的蛋氨酸来促进健康寿命。 使用该基因功能被完全破坏的突变体验证其效果后，发现MsrA突变体果蝇的氧化型蛋氨酸有所增加。 另外，明确了该突变体中，看不到由于幼龄期的蛋氨酸限制而导致的寿命延长。
图3由于蛋氨酸限制导致的寿命延长依赖于年龄的增长
上)低龄喂食低蛋氨酸的个体中MsrA基因表达升高，体内氧化型蛋氨酸降低。 这种蛋氨酸限制的寿命延长效果仅限于低龄期，而且其效果在中年期以后恢复正常食物的情况下也能持续。
下)中年期(后期)以后进行蛋氨酸限制的个体体内蛋氨酸也同样降低，但未见MsrA基因诱导及由此引起的氧化型蛋氨酸降低，个体寿命不延长。
