|
人们认识200多种间质性肺病——从超罕见如淋巴管平滑瘤病到相对常见。大多数间质性肺病具有肺间质炎症和纤维化特征，其主要后果是气体交换受损，导致呼吸困难、运动耐量下降和生活质量下降。在过去的3年中，间质性肺疾病领域取得了重要进展，批准了治疗SSc相关间质性肺病、间质性肺病相关肺动脉高压和不同形式进行性肺纤维化的药物。2022年Lancet杂志刊登了综述Interstitial Lung Disease。 让我们一起学习一下关于间质性肺病的内容。 间质性肺病的分类和流行病学 间质性肺疾病大致可分为特发性、自身免疫相关性、暴露相关性（包括医源性）、伴囊肿或气腔充盈的间质性肺疾病、结节病和孤儿病（图 1）。在这些各自的类别中，疾病的发作可以从隐匿到急性和危及生命。诊断和分类基于临床、影像学和有时病理学信息的组合。特发性和继发性间质性肺疾病具有相似的放射学-组织病理学模式，最常见的模式是常见的间质性肺炎、非特异性间质性肺炎和机化性肺炎（图 2）。 现有流行病学数据显示，间质性肺病的发病率在不同年龄、性别、种族和地理区域之间差异很大。特发性肺纤维化与高龄（即>60岁）和男性有关，估计发病率在欧洲和北美为每年0.9-9.3例/10万人，在亚洲和南美洲为每年3.5-13.0例/10万人。与特发性肺纤维化相反，超过50%的特发性非特异性间质性肺炎和结缔组织病相关间质性肺病发生在中年（即40-60岁）或老年女性中。很少有研究报告其他间质性肺疾病的发病率。大多数现有估计表明，其他间质性肺疾病个体较少见于特发性肺纤维化。间质性肺病的总患病率估计为6.3-76.0例/10万人。
图1. 间质性肺病分类 间质性肺疾病可大致分为特发性、自身免疫相关性、由外部因素（如暴露或治疗，如药物或放疗）引起的、伴有囊肿或气腔充盈的间质性肺疾病、结节病和孤儿病。
图2. 间质性肺病常见模式 三种间质性肺病最常见模式，HRCT和组织学常见表现举例 发病机制 在所有内部器官中，唯有肺暴露于外部环境。成人每天吸入约8000L空气，这反过来又与75m2的肺泡表面积相互作用。环境空气中含有无数微粒，包括污染物、微生物和氧化剂，所有这些都能够对肺泡上皮的精细结构造成直接伤害。同时，肺受到先天性和适应性免疫系统的关键组成部分的保护。肺的上皮表面提供物理屏障，并具有病原体感应能力。肺泡上皮损伤或高度适应的肺免疫反应失调可导致多种疾病。大多数间质性肺疾病的特征是炎症或纤维化，或这两种机制的组合，初始炎症进展为纤维化（图3）。几种超罕见的间质性肺疾病具有不同的疾病机制，其特征是独特的疾病表型。这些不同的机制很重要，因为它们可能预测预后并告知药物治疗的选择。 炎症 间质性肺疾病的炎症可能与多种原因有关，最常见的是自身免疫性疾病。在人们最了解和熟悉的自身免疫性疾病类风湿性关节炎中，人们认识到，在遗传易感个体中，结构细胞蛋白的异常瓜氨酸化易通过激活适应性免疫系统来产生一系列自身抗体。反过来，自身抗体的存在会激活专门的巨噬细胞和基质细胞，导致一系列细胞因子的释放，包括TNF、IL-1、IL-6和前列腺素。目前尚不清楚类风湿性关节炎患者是否由于直接抗体介导的常驻肺细胞损伤或通过循环细胞因子和生长因子的旁分泌作用而引起间质性肺疾病。 其他自身免疫性疾病，如系统性硬化症和特发性炎症性肌病，与类风关相似，但具有不同的自身抗体库。值得注意的是，在系统性硬化症患者和特发性炎症性肌病患者中，间质性肺疾病发生的可能性及其发生模式（即，组织性肺炎 vs 非特异性间质性肺炎 vs 普通型间质性肺炎）受特异性自身抗体存在的影响，提示直接抗体介导的损伤是间质炎症和随后纤维化发生的重要驱动因素。 炎症性间质性肺病患者的另一种常见表现是肉芽肿形成。非干酪性肉芽肿性炎症是多系统疾病结节病的主要特征，超过90%的个体有肺部受累。典型的结节病肉芽肿含有CD4+ T辅助细胞，并被紧密堆积的调节性T细胞，成纤维细胞和B细胞包围，这表明先天性和适应性免疫激活有助于疾病的发展。过敏性肺炎是一种由反复暴露于多种潜在抗原引起的复杂综合征，其特征也是肉芽肿性炎症。最常见的触发因素包括禽和真菌蛋白。该疾病的非纤维化形式由免疫复合物形成介导。纤维化形式的特征是肺泡和树突状细胞向T淋巴细胞呈递抗原，T淋巴细胞通过细胞因子（如IL-12和IFN-γ）的极化向T辅助细胞-1表型倾斜。 纤维化 肺纤维化的发病机制最好在特发性肺纤维化的情况下理解。在特发性肺纤维化患者中，纤维化的发展似乎取决于三联因素：由于吸入性有害物质而导致的上皮损伤、衰老和遗传易感性。这些事件的综合作用是导致肺泡上皮干细胞过早衰老，随后上皮损伤后的异常伤口愈合反应。上皮衰老导致损伤后肺泡上皮增殖和再增殖失败，从而导致基底膜剥落。随后，触发参与正常伤口愈合过程的一系列途径，导致促纤维化和抗纤维化生长因子的不平衡。这些生长因子激活多种细胞类型，包括巨噬细胞、上皮细胞、成纤维细胞和内皮细胞，从而产生胶原蛋白和细胞外基质。这些变化的净效应是肺泡气腔结构的逐渐破坏，随之而来的气体交换表面积损失和肺血管系统异常重塑，有利于继发性肺动脉高压的发展。细胞外基质组成的改变和肺硬度的增加导致纤维化的进一步发展，这表明在特定严重程度下，无论初始触发因素如何，肺纤维化都可以自我延续（图 3）。 （尘肺病患者脱离粉尘后病变继续进展）
图3：间质性肺疾病的发病机制 一大类间质性肺疾病的发病机制示意图概述，这些疾病以炎症、纤维化或这两种机制的组合为特征，初始炎症有可能进展为纤维化。 与间质性肺疾病的遗传关联 一些家族谱系研究表明，同一家族的个体成员可以发展为不同形式的纤维化间质性肺疾病。遗传学研究已确定与进行性纤维化相关的多种单核苷酸多态性。这些单核苷酸多态性的范围从罕见的多态性（赋予肺纤维化发展的高风险）到具有低得多的可归因风险的常见多态性。位于编码一系列II类HLA的MHC区域内的基因与过敏性肺炎和结节病的发展有关。 间质性肺疾病发病机制的其他机制 孤儿间质性肺疾病往往具有不同的疾病表型。从了解这些疾病的发病机制中获得的见解导致了重要的治疗进展。 淋巴管平滑肌瘤病是一种影响女性的囊性肺疾病，是由于表达人黑色素瘤 black-45（即淋巴管平滑肌瘤病细胞的平滑肌细胞中mTOR信号传导的组成性激活引起的。mTOR抑制剂改变了淋巴管平滑肌瘤病女性的预后。 肺泡蛋白沉积症特征是富含脂质的巨噬细胞积聚，由巨噬细胞的GM-CSF信号传导失败引起。这种失败是由于基因驱动的GM-CSF受体功能丧失，或者更常见的是抗GM-CSF抗体的发生。通过雾化进行 GM-CSF替代治疗可降低疾病相关发病率。 朗格汉斯细胞组织细胞增多症是一种由树突状细胞亚群增殖引起的囊性肺疾病，与BRAF和MAPK基因的体细胞突变有关。这种联系提出了一种可能性，即用特定的BRAF或MAPK抑制剂治疗携带这些突变的个体可能是有效的。 诊断流程 ILD的诊断应综合临床、影像学、体征和组织学检查结果。图4。
图 4：简化间质性肺疾病诊断流程 治疗 基本诊断和预期疾病病程决定了治疗预期和治疗选择，不同的病因的治疗方法不尽相同。图5。
图5：不同间质性肺疾病的简化治疗方案 结论 许多不同的间质性肺疾病的异质性使得准确识别和诊断特定疾病具有挑战性，强调了多学科讨论的重要性。 认识到进行性肺纤维化与许多形式的间质性肺疾病之间的关系，已开始使用抗纤维化治疗来改善结局。 在SSc相关间质性肺疾病患者中使用免疫调节剂的试验强调了这种治疗方法对炎症介导的间质性肺疾病患者的重要性。 未来对新疗法、基于症状的治疗、生物标志物导向的护理和家庭疾病监测的研究可降低发病率和死亡率。 读后感 非干酪性肉芽肿性炎症是多系统疾病结节病的主要特征，超过90%的个体有肺部受累。典型的结节病肉芽肿含有CD4+ T辅助细胞，并被紧密堆积的调节性T细胞，成纤维细胞和B细胞包围，这表明先天性和适应性免疫激活有助于疾病的发展 在特发性肺纤维化患者中，纤维化的发展似乎取决于三联因素：由于吸入性有害物质而导致的上皮损伤、衰老和遗传易感性。这些事件的综合作用是导致肺泡上皮干细胞过早衰老，随后上皮损伤后的异常伤口愈合反应。上皮衰老导致损伤后肺泡上皮增殖和再增殖失败，从而导致基底膜剥落。随后，触发参与正常伤口愈合过程的一系列途径，导致促纤维化和抗纤维化生长因子的不平衡。这些生长因子激活多种细胞类型，包括巨噬细胞、上皮细胞、成纤维细胞和内皮细胞，从而产生胶原蛋白和细胞外基质。这些变化的净效应是肺泡气腔结构的逐渐破坏，随之而来的气体交换表面积损失和肺血管系统异常重塑，有利于继发性肺动脉高压的发展 参考文献： Wijsenbeek M, Suzuki A, Maher TM. Interstitial lung diseases. Lancet. 2022 Sep 3;400(10354):769-786. doi: 10.1016/S0140-6736(22)01052-2 |
|
|
