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创新点 在本研究提供了pvRSA/HF与心脏骤停有因果关系的遗传证据。 研究背景 心率变异性与心血管疾病及相关事件之间的因果关系尚不清楚，目前的研究结论也不一致。我们旨在通过孟德尔随机化研究探讨心率变异性与心血管疾病及其相关事件之间的关系。 研究结果 1. HRV基因仪器 从SDNN中共提取6个SNPs，去除1个回文SNP rs1384598后，SDNN可获得5个SNPs(rs236349、rs4262、rs10842383、rs36423、rs12980262)。对于RMSSD, 7个SNPs(rs236349，rs180238、rs7980799、rs826879、rs10842383、rs2052015、rs12974991)被提取，而pvRSA/ HF提取了6个SNPs (rs236349、rs4262、rs11168761、rs10842383、rs6488162、rs12974440)。所有三组工具变量的F统计量均>10，表明工具与HRV之间存在很强的相关性。值得注意的是，SDNN中的rs36423和rs12980262, RMSSD中的rs12974991, pvRSA/ HF中的rs12974440均未在心律失常数据中发现。表1提供了我们所有研究的GWAS详细信息。本研究的总体框架如图1所示。
Table.1
Figure.1 2. HRV对心血管疾病的因果影响 没有足够的证据支持HRV和心血管疾病之间的因果关系。在HRV与6种CVDs的关系中，采用方差反加权方法，所有MR估计值均不显著，加权中位数和MR-Egger方法的结果相同(图2)。Cochran Qtest推导MR- Egger和方差反加权方法的p值显示不存在异质性，在没有显著截距的情况下，未观察到方向多效性。此外，留一分析显示，没有单个SNP强烈违反HRV对CVDs的总体影响。此外，通过MR-多效性残差和和异常值方法未检测到异常值。值得一提的是，对于SDNN与心律失常之间的关联，从暴露中提取了6个SNPs，在结果中发现了4个SNPs。去除1个回文SNP后，rs10842383、rs236349和rs4262最终被纳入MR分析。虽然没有足够的SNPs来实施MR-多效性残差和离群值方法，但我们认为结果不受离群值的影响，因为不存在异质性和多效性，以及由留一分析反映的结果的可靠性。
Figure.2 3. HRV对心血管疾病相关事件的因果影响 反方差加权法的结果表明，基因预测的pvRSA/HF与心脏骤停风险增加相关(优势比[OR] 2.02, 95%置信区间[CI] 1.25-3.28, p= 0.004)。加权中位数结果与反方差加权结果一致(OR 2.04, 95% CI 1.11-3.77, p= 0.02)。虽然MR-Egger因果估计的p值不显著(OR为1.56,95% CI为0.59 ~ 4.12,p= 0.42)，但结果的方向与反向方差加权和加权中位数一致。因此，我们认为pvRSA/HF与心脏骤停之间存在因果关系。此外，不存在异质性和多效性。MR-多效性残差和和异常值法没有检测到异常值的存在，留一分析证明了结果的稳健性。对于RMSSD与心脏骤停之间的因果估计，虽然方差反加权结果显示有意义的p值(OR 3.10, 95% CI 1.28 - 7.49, p= 0.01)，但由于留一法的结果不稳定，我们不认为RMSSD与心脏骤停之间存在因果关系。同样，结果也没有异质性和多效性，用MR-Pleiotropy残差和Outlier方法也没有检测到异常值。MR估计的结果如图3所示。
Figure.3 研究结论 反方差加权法显示，基因预测的pvRSA/HF与心脏骤停风险增加相关(优势比2.02,95%置信区间1.25-3.28,p= 0.004)，结果没有异质性和多效性，没有异常值，留一分析证明结果是可靠的。我们的研究提供了遗传证据，证明HRV可能与心脏骤停有因果关系。 |
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