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明明（化名）现在6个月大，已经会独坐了。看着宝宝一天一天长大，是父母最欣慰的事。可最近明明的妈妈却遇到烦心事。原来，明明身上不知何时起了很多红色皮疹，家长以为是普通过敏，观察一段时间也没有消退，带来皮肤科就诊，做了皮肤活检后，病理结果提示朗格汉斯细胞组织细胞增生症（LCH）。
还有一位方方，一天不小心撞伤头部，无其他不适。随后1月过去，突然出现发热，超声检查急性颈部淋巴结炎，且头颅右顶部见包块，医生建议头颅三维CT检查，最后确诊LCH。 郎格罕细胞组织细胞增生症(Langerhans cell histiocytosis，LCH)，又称朗格汉斯细胞组织细胞增生症，是一组组织细胞增生性疾病，也是髓系恶性肿瘤。朗格汉斯细胞由德国病理学家Paul Langerhans于1868年发现，其特征表现是组织细胞克隆性增殖和病理性朗格汉斯细胞的过量积累。 发病机制 该疾病的发病机制尚不完全清楚，多数推测由免疫功能障碍引起，因为与正常周围组织相比，在病变中发现了更高水平的细胞因子。另一种说法是与基因突变相关，最终都导致大量组织细胞异常增殖。目前发现约50％LCH患者的病变组织存在着BRAF V600E突变，LCH的年发病率估计为0.5/100 000～5.4/100 000，男性稍多，本病常见于儿童，成人LCH发病率低。 分型 传统上分为三个临床类型：①以发热、皮疹和肝肿大为主要表现的被称为勒雪病，②以颅骨缺损、耳朵流脓和尿崩为主要表现的被称为汉-薛-柯综合征，③以骨质损害为主要表现的则称之为骨嗜酸肉芽肿。但后来发现，这些表现经常同时发生在一个病人身上，所以现在统一称之为朗格罕细胞组织细胞增生症。 临床表现 1.骨破坏：骨骼为LCH最常见受累部位，可见于70%以上的LCH患者，任何骨骼均可受累，但以扁平骨受累较多见。颅骨的溶骨性病变最典型，椎骨、下颌骨、肋骨、骨盆骨和近端长骨是典型的易受累部位。 2.皮疹：皮疹亦为常见症状，近50%的患者于起病早期出现，主要分布于躯干、头皮和耳后。皮疹在疾病不同阶段可有各种各样的表现，包括红斑、丘疹、结节、瘀点、囊泡、结痂的斑块和脂溢样病变，也可以存在生殖器或腹股沟区域的溃疡性损伤。 3.淋巴结病变：通常为无痛性淋巴结肿大，颈部、腹腔、腹股沟、腋下或腹腔等部位的淋巴结受累较为常见。 4.肝脏病变：LCH肝脏受累是一个潜在进展的过程，硬化性胆管炎是特征性表现，通常可进展为胆汁性肝硬化，因此，γ-谷氨酰转移酶（GGT）升高是一个敏感的早期标志物。 5.脾受累：表现为脾肿大，需注意鉴别肝硬化门脉高压引起的脾肿大。 6.血液系统异常：血液系统受累表现为血常规两系或两系以上减低，可有严重的贫血和血小板减少，通常见于多系统受累患者。骨髓活检仅可见到少量CD1a+的朗格罕细胞。噬血细胞综合征在多系统受累患儿并不少见，尤其是伴有发热的患儿，是导致血细胞减少的机制之一。 7.肺受累：儿童LCH肺部受累通常是多系统病变的一部分，临床表现常不典型，呼吸急促通常是第一个也是唯一的临床征兆，此外也可表现为咳嗽，呼吸困难，胸腔积液和复发性气胸。典型的影像学改变为磨玻璃样、网格样或囊泡样间实质病变，病变后期可出现囊泡性病变融合，出现肺大泡甚至张力性气胸等严重病变。 8.中枢神经系统病变：其病变类型主要有两种。一种为朗格罕细胞浸润引起的病变，最常见的表现为垂体浸润，也可表现为颅内占位性病变；另一种为神经退行性病变，包括共济失调、震颤、构音障碍、吞咽困难、反射亢进等表现。 9.胸腺受累：可以为单纯胸腺受累或为全身多系统受累的一部分，通常表现为胸腺肿块，需与其他纵隔肿块（尤其是淋巴瘤）相鉴别。 10.甲状腺受累：通常为多系统受累表现之一，由于朗格罕细胞浸润甲状腺而引起的甲状腺功能减退需与下丘脑-垂体受累所致区别开来。 11.外耳道分泌物：也是LCH的常见症状之一，多呈慢性反复发作，对抗生素不敏感，是由于外耳道皮肤被组织细胞浸润所致，查体可见耳道内肉芽形成。 12.其他症状：如口腔黏膜受累可表现为溃疡或牙龈肿胀，胃肠道黏膜受累可能引起呕吐、腹痛、便秘、顽固性腹泻等，此外，胰腺、肾脏及输尿管也可偶尔被累及。 辅助检查 1.实验室检查 （1）血常规：无特异性改变，多器官受累者常有中度以上小细胞低色素性贫血。合并血液系统受累或脾功能亢进的患儿可出现两系至三系的血细胞减少。 （2）血生化：肝脏受累时可表现为肝功能不良（高胆红素血症，低白蛋白血症，GGT、碱性磷酸酶及转氨酶升高等）。合并尿崩症可出现高钠、高氯及血渗透压升高。低蛋白血症应注意除外肠道受累丢失过多因素。 （3）尿比重及渗透压测定：如尿比重小于1.005，或尿渗透压低于200 mOsm/L，则提示垂体后叶受累可能。 （4）骨髓检查：部分病例有骨髓增生低下，可见组织细胞增多，罕见噬血现象。血常规表现为一系至三系血细胞减少或持续原因不明的发热伴CRP升高，需警惕骨髓受累可能，进一步需完善骨髓活检免疫组化，找到CD1a阳性和（或）CD207（即Langerin）阳性的朗格罕细胞明确骨髓受累。 （5）内分泌检验：如促肾上腺皮质激素(ACTH)、皮质醇、胰岛素样生长因子1（IGF-1）、生长激素、性激素、甲状腺功能等检查异常提示垂体或下丘脑受累，另外甲状腺功能异常需警惕甲状腺受累可能。 （6）噬血细胞综合征相关指标：少数LCH患者合并HLH，尤其是伴有反复发热和血细胞减低的LCH患者，需完善HLH相关指标，发热、脾肿大、血细胞两系以上减少，铁蛋白≥500 μg/L，纤维蛋白原≤1.5 g/L或甘油三酯≥3.0 mmol/L，可溶性CD25>均数+2SD，NK细胞活性减低或缺乏，骨髓、脾脏、淋巴结等组织中可见噬血细胞，以上8条满足5条标准则考虑合并噬血细胞综合征。 2.影像学检查 （1）超声检查：典型的肝脏浸润者B超可提示多发性硬化性胆管炎表现，可见胆囊周围病变并伴有胆管狭窄和扩张，同时可出现肝门淋巴结增大。局部超声检查亦是了解有无浅表淋巴结、胸腺或甲状腺等部位受累的重要手段。 （2）X线检查：平片检查仍是明确LCH骨受累的基本检查手段，胸部高分辨CT检查对肺受累诊断意义大，平片对于颞部、眼眶、下颌和其他颅底骨的受累诊断意义较小，如高度怀疑上述部位受累需行相应的CT检查。X线检查在LCH诊断和疗效评估中具有重要的意义，但由于射线量的限制，应尽量减少并采用低剂量CT。此外，核磁共振在中枢受累的诊断中意义较大。 （3）骨扫描：主要用于LCH骨髂受累的判断，对活动性骨病变意义比较大。 （4）PET-CT检查：PET-CT可用于判断恶性肿瘤全身受累部位，以及化疗后了解是否有残留活动性病变，但由于LCH并非高度增殖高度恶性的肿瘤，临床需注意PET-CT有可能得到假阴性结果。 3.功能检查 （1）肺功能：LCH肺受累时，肺功能常提示小气道阻塞性通气功能障碍，部分患者亦可出现限制或混合性通气功能障碍。 （2）听力、视力检查等：是反映“中枢神经系统危险部位”受累重要的辅助手段。 4.组织病理检查 最常见的活检部位为皮肤、骨、淋巴结等，典型病理所见光镜下病灶部位可见大量朗格罕细胞浸润，朗格罕细胞大（直径10～15μm），卵圆形，单个核，细胞核折叠，可见纵行核沟（“咖啡豆”、“扭曲毛巾”或“肾形”），核仁小而离散，胞浆均匀嗜酸性[5]。同时还有嗜酸性粒细胞、巨噬细胞和淋巴细胞等不同程度的增生。随着病程的进展，病灶可呈黄色瘤样或纤维化，可见局灶性坏死、出血，并可见含有含铁血黄素颗粒的巨噬细胞。免疫组织化学染色CD1a、CD207（Langerin）、S-100蛋白、CD68、ATP酶、α-D-甘露糖酶、花生凝集素阳性，电镜下可找到具有Birbeck颗粒的组织细胞与CD207阳性意义相同。病理检查是确诊LCH最可靠的依据，尤其是免疫组化CD1a和（或）CD207阳性是诊断本病的“金标准”。 5.基因检测 MAPK通路的相关基因检测，如BRAF V600E突变检测可以辅助诊断LCH并在治疗过程中作为微小残留病的监测手段。 诊断 病理诊断是 LCH 诊断的金标准。LCH 的典型病理表现：光镜下可见分化较好的组织细胞增生。此外，可见泡沫样细胞、嗜酸粒细胞、淋巴细胞、浆细胞和多核巨细胞。慢性病变中可见大量含有多脂质性的组织细胞和嗜酸粒细胞，形成嗜酸细胞肉芽肿，增生中心可有出血和坏死。除了上述光镜下特点外，确诊还需要免疫组化检查，巨细胞的 CD68、CD1a、S100 及 langerin（CD207）均为阳性。 电镜检查可见朗格汉斯巨细胞，这种细胞是一种体积较大的单个核细胞，直径可达 13μm，胞体不规则。胞浆中可见被称为朗格汉斯颗粒或者 Birbeck 颗粒的分散的细胞器，颗粒长 190～360nm，宽 33nm，末端可呈泡沫样扩张，形态如网球拍。细胞核不规则，常呈扭曲状，核仁明显，多为 1～3 个。约 50％的 LCH 患者存在 BRAFV600E 基因突变。 治疗 目前尚无LCH的标准化治疗方案。根据临床表现选择个体化治疗方案。对于成人LCH治疗，首先根据患者受累为单器官、单系统或多系统受累选择不同治疗方案。对于LCH患者，手术就是活检取得标本来明确诊断。LCH主要靠化疗，如果患者是极低危度的例如只是单纯的皮肤或者单个部位且非中枢位置的骨质损害，可以单纯观察进展，如果没有进展也许就不治疗；如果是危度非常高的，多系统的肝脾累及的，除了化疗以外，还需要加靶向药物，甚至骨髓移植、器官移植。一般占大部分的是中危病人，化疗药物主要是糖皮质激素如强的松、地米、长春碱类、巯嘌呤类，阿糖胞苷。 目前的治疗方案多采用针对髓系肿瘤的药物组成，例如阿糖胞苷和依托泊苷等。存在BRAFV600E突变患者可以选用BRAF抑制剂维莫非尼（vemurafenib），达拉非尼（Tafinlar），曲美替尼（Mekinist），维罗非尼（Zelboraf）治疗。如有中枢性尿崩患者对症使用醋酸去氨加压素控制尿量，如有其他垂体-下丘脑受累导致的内分泌指标改变，可行相应的替代治疗。如出现气胸应对症行胸腔闭式引流。克拉屈滨、氯法拉滨、MAPK通路的靶向药物及异基因干细胞移植等给难治性LCH的患儿带来希望。 参考资料 [1] 中华人民共和国国家卫生健康委员会．罕见病诊疗指南（2019年版），中华人民共和国国家卫生健康委员会官网，2019-02-27 [2] 中华人民共和国国家卫生健康委员会．儿童朗格罕细胞组织细胞增生症诊疗规范（2021版），中华人民共和国国家卫生健康委员会官网，2021-05-13 [3] 段明辉, 韩潇, 李剑, 等. 17例成人朗格汉斯细胞组织细胞增生症患者放射治疗的疗效分析. 中华血液学杂志, 2013, 34: 482-484. [4] 王蓓 彭芸，儿童肺朗格汉斯细胞组织细胞增生症的影像诊断及鉴别诊断 中华放射学杂志, 2023,57(7) : 818-822 [5] 戴佳雯 曹欣欣 成人朗格汉斯细胞组织细胞增生症的治疗进展 中华内科杂志, 2023,62(1) : 97-102 [6] 胡晓丽等 朗格汉斯细胞组织细胞增生症病理诊断专家共识 中华病理学杂志, 2022,51(8): 696-700.
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