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Jelani K. Grant · Carl E. Orringer 摘要 目的 讨论和回顾冠状动脉钙化评分的技术考虑、基础知识和基于指南的指示，以及使用其他非侵入性成像模式，如心血管风险预测中的非冠状动脉钙化。 最新发现 最有力的证据支持在40-75岁、10年ASCVD风险处于边缘到中等的特定个体中使用CAC评分。最近的美国建议支持在不同的临床场景中使用CAC评分。首先，在具有非常高的CAC评分（CAC ≥ 1000）的成年人中，推荐使用高强度他汀治疗，如有必要，使用基于指南的附加LDL-C降低治疗（依泽米贝，PCSK9抑制剂）以实现LDL-C降低≥ 50%，并理想地达到LDL-C < 70 mg/dL。在低出血风险的CAC评分≥ 100的患者中，使用阿司匹林的益处可能大于出血风险。CAC评分的其他应用包括在非对比CT胸部扫描中进行风险估计，在年轻患者（<40岁）中进行风险预测，作为执行核素压力测试决策的守门人，以及帮助低风险胸痛患者的风险分层。非冠状动脉钙化（例如，乳腺动脉钙化、主动脉钙化和主动脉瓣钙化）与ASCVD事件的发生有关。然而，其在指导脂质管理中的作用仍然不清楚。 总结 在选定的患者中识别冠状动脉钙化是识别未来ASCVD风险和指导降脂治疗决策的最佳非侵入性成像方式。 关键词 冠状动脉钙化 · CAC · 降脂 · 风险预测 · 非冠状动脉钙化 介绍 根据2022年美国心脏协会心脏病和中风统计更新，动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）仍然是美国死亡率的首要原因[1]。尽管使用了Pooled Cohort Equations（PCE）和其他风险预测工具，但在ASCVD事件发生前，有三分之一的美国成年人对他们的高风险一无所知[2]。尽管在初级预防患者中检测亚临床ASCVD方面有所改进，但在美国，大多数突发心脏死亡病例发生在没有已知冠状动脉疾病（CAD）病史的患者中。因此，仍然需要识别高风险亚临床ASCVD患者，以便实施适当的预防和风险缓解治疗。根据2018年AHA/ACC/Multisociety Blood Cholesterol Guideline [3]，在考虑10年ASCVD风险和风险增强因素后，如果对使用他汀治疗存在不确定性，冠状动脉钙化评分是一个合理的下一步。根据越来越多的证据，包括2016年心脏计算机断层扫描学会/胸腺放射学会（SCCT/STR）指南[4]、2019年美国心脏病学会/美国心脏协会（ACC/AHA）初级预防风险评估特别报告[5]和国家脂质协会（NLA）科学声明[6··]在内的主要指南，支持使用CAC评分来协助在一系列临床场景中进行共同决策。虽然在脂质管理中研究的其他非侵入性成像技术包括颈动脉内膜-中层厚度（c-IMT）和非冠状动脉钙化（例如，乳腺、胸主动脉、腹主动脉和主动脉瓣），但CAC评分仍然是未来ASCVD风险的最佳标志。本综述重点讨论CAC评分的技术考虑、基础知识和基于指南的指示，以及当前关于其他非侵入性成像模式在临床决策中关于降脂治疗的证据。 技术考虑、基础知识和CAC解释 动脉粥样硬化斑块形成的时序演变包括适应性内膜增厚、脂质积累、巨噬细胞和T淋巴细胞浸润形成脂肪条纹，以及钙化聚集的纤维斑块形成[7, 8]。异位骨生成是动脉粥样硬化的常见特征，是冠状动脉钙化的基础[9]。计算机断层扫描（CT）将含钙的纤维斑块识别为“冠状动脉钙化”[10]；然而，最早斑块和纤维斑块中的微钙化并未被识别[11]。冠状动脉钙化的存在通常限于皮下内膜空间，即使在严重情况下，也不一定表明有阻塞性CAD。多探测器CT扫描仪的出现使得对CAC的检测、定位和定量更加准确[12]。通过CAC测量识别亚临床动脉粥样硬化优于大多数可用的血清生物标志物或其他成像模式（例如，颈动脉内膜-中层厚度和颈动脉斑块负担）进行未来ASCVD风险评估[13, 14]。早期研究使用胸部X线摄影、荧光透视[15]或数字减影透视[16]来展示冠状动脉钙化在预测未来冠状动脉事件中的潜在价值[17]。电子束CT（EBCT）扫描仪的引入由于更高的时间分辨率，允许更精确地测量CAC。然而，多探测器CT（MDCT）扫描仪在实践中已基本取代了电子束CT，因为它提供了改进的空间分辨率。标准的采集协议涉及在舒张期（RR间隔的60-80%）进行前瞻性心电图门控的轴向MDCT，切片厚度为2.5毫米，切片间隔为1毫米，视野小，管电流（mA）根据患者体重变化。扫描范围从主动脉弓下方到心脏基部，大约在冠状动脉上方和下方1厘米，扫描参数包括固定的管电压120 kVp。然后使用Agatston方法计算CAC评分，通常将高衰减（130 Hounsfield单位[HU]）和面积≥ 1毫米的钙化识别出来[2]。Agatston评分是通过整合斑块总面积和基于斑块钙化在Hounsfield单位中的衰减的系数得出的，是测量CAC的首选指标[18, 19]。CAC测量通常报告每个冠状动脉的评分，以及整个图像的综合评分。最终的CAC评分可以以两种方式解释：作为具有预定截止值的绝对评分，或者作为使用数据库（如MESA，美国多种族亚临床心血管疾病患病率和进展的前瞻性多种族队列研究）调整年龄和性别的百分位。CAC评分在临床实践中越来越广泛使用，因为它广泛可用，快速（<1秒和<10分钟的采集和房间时间），高度可重复，且不需要使用对比剂[20]。最显著的障碍是，大多数保险公司对该测试的覆盖有限，因此，它通常是自费测试。一些人对暴露于电离辐射表示担忧。然而，使用现代测试设备进行此程序的中位辐射暴露大约为0.5-1 mSv，类似于筛查性乳腺X线摄影[21, 22]。 冠状动脉钙化测量在人群基础队列和临床试验中 支持CAC评分的数据主要来自人群基础队列，如South Bay Heart Watch Study[23]、St. Francis Heart Study[24]、MESA（多种族动脉粥样硬化研究）[25]、HNR（Heinz Nixdorf Recall）[26]、Rotterdam研究[27]、Framingham Heart Study[28]、CARDIA（年轻成年人冠状动脉风险发展）[29]、CAC联盟[30]和ARIC（社区动脉粥样硬化风险）[31]研究（表1）。早期的CAC试验，如St. Francis Heart Study[32]和EISNER试验[33]，由于样本量小，导致无法确定ASCVD事件率。CAC试验的表现也受到与此类试验相关的高成本、意外发现（8%的心脏CT）可能导致不适当的下游测试，以及从伦理上挑战的在随机分配到安慰剂的具有广泛CAC的患者中扣留初级预防治疗的问题的限制[34]。一个更现代的研究，DANCANVAS（丹麦心血管筛查的五年结果）试验[35]，在丹麦对65至74岁的男性进行了全面心血管筛查，包括CAC评分，评估了全因死亡率、主要不良心脏事件（MACE）和成本效益。对于整体心血管筛查，预先指定的分析显示，70岁以下男性的全因死亡风险降低了11%（HR 0.89；95% CI 0.83-0.96），下游血管再通术没有增加（HR 0.93；95% CI 0.85-1.02），并且该方法具有成本效益。DANCANVAS使用了各种ASCVD筛查工具，包括血压测量、CAC评分、臂踝血压指数、主动脉瘤评估和房颤筛查。虽然很难直接将观察到的结果归因于任何特定的筛查协议，但在这个队列中，CAC评分对生存的潜在作用尚不确定。目前还有三个关于CAC评分的现代研究正在进行中。CorCal（主动心血管初级预防策略的有效性，使用或不使用冠状动脉钙化评分，以预防未来的主要不良心脏事件；NCT03439267） 是一项正在进行的美国研究，预计将在2023年底结束，评估主动心血管初级预防策略（带或不带CAC评分）的有效性（降低MACE）。 接下来，ROBINSCA（筛查心血管疾病的风险或益处）试验[36]是一项荷兰人群基础研究，旨在确定在无症状个体中进行CAC成像后进行预防性治疗是否会降低与传统风险因素评估相比的CHD相关死亡率和发病率。最后，CAUGHTCAD（冠状动脉钙化评分：用于指导遗传性CAD管理；ACTRN12614001294640）研究比较了在具有CHD家族史且不符合当前澳大利亚初级预防指南的中等风险参与者中，使用CAC评分与常规护理的管理。这些试验的结果将进一步揭示CAC评分在预防护理中的价值。 CAC评分指导脂质管理的指示 临床管理和初级ASCVD预防的决策 使用CAC评分的最有力证据（图1）是在40-75岁的成年人中，LDL-C为70-189 mg/dL，中等风险（10年ASCVD为7.5-19.9%），或在边缘风险（5.0-7.4% 10年风险）的选定患者中[5]。在没有糖尿病、当前吸烟或早发ASCVD家族史的情况下，CAC = 0的患者被重新分类为低10年ASVD风险（<7.5%），表明药物治疗的价值可能有限，至少在短期内是这样[5]。尽管有这一建议，但MESA人群的更现代研究确定了高血压是一个显著增加与CAC评分为零相关的危险比的因素，而早发ASCVD家族史并没有[37]。那些CAC评分≥ 100（或≥患者年龄、性别和种族群体的第75百分位）的患者具有≥ 7.5%的10年ASCVD风险，这个水平有利于开始他汀治疗。当评分为1到99或<患者年龄、性别和种族群体的第75百分位时，通常建议进行临床医生-患者讨论他汀治疗，并且在55岁或以上的人群中通常推荐这种治疗。众所周知，没有持续ASCVD风险因素的CAC = 0与极低的5到10年ASCVD风险相关[38]。对MESA队列中4758名参与者进行了10.3年的跟踪研究，评估了在没有CAC的情况下重新分类患者从一个推荐他汀治疗的风险分层到一个不推荐他汀治疗的风险分层的影响[39]。根据PCE（中等风险组）推荐中等到高强度他汀治疗的参与者中，约有41%没有可检测到的CAC，只有4.9%经历了ASCVD事件。此外，在被认为是他汀治疗候选者（边缘风险组）中，57%没有可检测到的冠状动脉钙化，他们的10年ASCVD风险非常低，为1.5%。这项研究的结果表明，在边缘到中等风险组开始他汀治疗的决定可能本质上是一个“抛硬币”，因为大约一半的边缘-中等风险患者可以被重新分类为低风险，他汀治疗可以合理地推迟。 CAC的进展速率 CAC通常缓慢进展，在大约10-25%的指数规模上每年进展[6··]。从CAC = 0到CAC > 0在低、中、高ASCVD风险个体中的自然进展分别是7-8年、4-5年和3年[40, 41]。在那些CAC = 0的人中，2021年NLA科学声明[6··]建议根据基线ASCVD风险，在3到7年内重复CAC评分，低风险为5-7年，边缘到中等风险为3-5年，高风险患者为3年。这个测试间隔最小化了患者从CAC = 0进展到高CAC评分的机会。他汀治疗与整体冠状动脉粥样硬化体积的缓慢进展、非钙化斑块进展的减少以及高风险斑块特征的减少相关[42]。然而，矛盾的是，他汀类药物独立地适度增加了冠状动脉斑块钙化，并降低了未来ASCVD事件的风险[42, 43]。他汀类药物的有益的促钙化效应被认为是通过诱导微钙化稳定动脉粥样硬化病变的纤维帽介导的[44]。 CAC用于指导非他汀类药物的使用 CAC ≥ 300（如MESA研究中）、≥ 400（如HNR研究中）或大于其年龄/性别/种族群体的第75百分位的个体与风险的明显上调重新分层相关[45·]。此外，那些CAC ≥ 1000的人构成了一个独特的人群，他们对ASCVD事件和死亡率的风险显著更高。两项研究，一项使用MESA队列的数据[46]，另一项使用CAC联盟的数据[47]，表明CAC评分≥ 1000与FOURIER（在高风险受试者中使用PCSK9抑制剂进行进一步心血管结果研究）试验[48]的安慰剂组观察到的年化MACE（每100人年3.4）和ASCVD死亡率（每年0.8%）相似。虽然二级预防的降脂治疗通常更为积极，但这些研究的发现表明，一些初级预防个体，特别是那些CAC ≥ 1000的人，可能携带更高的风险特征，并需要更积极的管理。在CAC评分≥ 1000的成年人中，合理使用最大耐受量的他汀治疗，如有必要，使用基于指南的附加LDL-C降低治疗（依泽米贝，PCSK9抑制剂）以实现LDL-C降低≥ 50%，理想情况下LDL-C <70 mg/dL[6··]。 CAC用于指导阿司匹林初级预防的风险与效益讨论 支持阿司匹林用于ASCVD二级预防的证据是有力的。然而，对于老年人来说，风险与效益比继续支持避免阿司匹林治疗初级ASCVD预防[49-51]。美国预防服务工作组（USPSTF）更新了其建议，建议60岁或以上的成年人不要开始使用低剂量阿司匹林[52]。此外，USPSTF对于40至59岁初级预防成年人使用阿司匹林既不推荐也不反对。在没有高出血风险的情况下，CAC评分可能是一个有用的工具，以进一步描绘阿司匹林初级预防的益处可能大于风险的患者[53-55]。与需要伤害的人数（NNH）相比，CAC ≥ 100的参与者的估计治疗人数（NNT）较低，显示出阿司匹林的潜在益处。然而，当CAC = 0时，5年NNH低于NNT（567 vs. 1190），表明阿司匹林的净伤害。达拉斯心脏研究的结果也表明阿司匹林治疗初级预防的益处，但仅在CAC评分> 100且10年ASCVD风险≥ 5%的患者中[55]。尽管有上述数据，这些研究中需要治疗的绝对人数相对较高，应在共同决策中解决在这些个体中使用阿司匹林的决定。 非对比非门控胸部CT扫描中的CAC 虽然定量冠状动脉钙化评分通常是使用ECG门控进行的，但在非心脏原因进行的非门控胸部CT扫描中发现CAC也提供了可能在降脂治疗决策中有用的诊断信息。心脏计算机断层扫描学会和胸腺放射学会（SCCT/STR）建议对非对比胸部CT扫描上的CAC进行定性解释（I类建议）[4, 56]。Agatston评分和手动计算的非门控胸部CT研究的顺序评分与门控心脏CT评分相关性良好，提供高读者间相关性，并预测死亡率[57]，但耗时。最快的方法是将CAC视觉估计为无、轻度、中度或重度，这些发现与Agatston评分和死亡率相关性良好。中度或重度钙化通常与CAC评分> 100相关，这是基于指南的他汀治疗指示[5]。由于非对比胸部CT成像比专门的冠状动脉钙化评分更常进行，因此在这些研究中报告CAC为在更广泛的适当选择的患者中提供ASCVD风险降低信息提供了机会。CAC-DRS（冠状动脉钙化数据和报告系统）[19]提供了一种标准化方法，用于在所有非对比CT扫描上传达CAC发现（表2）。最近的一项研究，NOTIFY-1项目（偶然冠状动脉钙化：对先前非门控胸部CT的偶然筛查，以提高他汀率）[58]，是在斯坦福医疗系统进行的一项随机质量改进项目，涉及2113名患者，旨在评估通知临床医生和患者偶然CAC对开始他汀治疗的影响。这项研究表明，使用深度学习对偶然CA进行患者和临床医生通知，导致6个月内他汀处方显著增加（通知组为51.2%，而常规护理为6.9%，p < 0.001）。在非心脏CT扫描上使用深度学习模型提供了一个机会，可以利用已经存在的成像数据，具有标准化和相对较快的报告时间[59]。 单光子发射计算机断层扫描和正电子发射断层心肌灌注成像中的CAC 单光子发射计算机断层扫描（SPECT）和正电子发射断层（PET）心肌灌注成像（MPI测试的一个主要限制是可能由于软组织衰减结构（如膈肌和乳房）引起的假阳性灌注缺陷[60]。在MPI时引入了结合多排探测器CT扫描仪的摄像机，以执行衰减校正并减少不必要的下游测试的可能性[61]。可以在不增加辐射暴露的情况下从这些混合扫描仪的CT部分获得CAC评分。在灌注成像时获得的衰减扫描中获得的CAC评分高度预测风险，包括在没有心肌缺血证据的患者中[62, 63]。一项涉及3个中心的492名患者的研究报告了在接受PET/SPECT MPI与CT衰减校正和专用CAC评分检查的患者中，CAC的视觉估计具有高准确性和可重复性（在1个评分类别内达成93%的一致性）[64]。这些发现在进一步的研究中得到了证实[65]。应常规评估与SPECT/PET扫描一起进行的CT衰减扫描中的视觉估计CAC，这可能会影响没有已知限制血流冠状动脉疾病的患者使用降脂药物治疗的临床决策。 CAC用于指导低风险稳定冠状动脉疾病的风验 2021年AHA/ACC/ASE/CHEST/SAEM/SCCT/SCMR多社会指南对胸痛的评估和诊断[66]特别强调了预防护理和遵循指南指导的医学治疗对于治疗和预防CAD事件的重要性[67]。两个主要建议支持使用CAC评分。首先，对于有稳定胸痛且没有已知CAD的低风险患者，指南指出CAC评分可以用来识别那些阻塞性CAD可能性低的患者，可以推迟进一步的测试。PROMISE试验[68]招募了10,003名没有诊断CAD的症状性门诊患者，他们的医生认为需要进行非紧急、非侵入性心血管测试来评估疑似CAD。在1457名CAC = 0的症状性患者中，只有22人（1.5%）通过冠状动脉CT血管造影显示≥ 50%的狭窄，只有7人（0.5%）显示> 70%的狭窄。此外，在7项研究中，3924名CAC = 0的症状性患者的心血管事件的合并发病率在17至84个月的随访中为1.8%[69]。虽然指南建议在低风险稳定CAD患者中不进行进一步的胸痛工作，但CAC评分提供了一个机会，可以识别那些可以启动或加强预防治疗的CAC患者。对于CAC = 0的中高风险症状个体，一项研究表明，16%的人通过PET/PET-CT压力测试显示出明显的缺血[70]。在这些患者中，CAC评分为0不应排除进一步的测试。尽管有这一发现，但像ISCHEMIA试验[71]这样的当代研究表明，在没有左主CAD的情况下，这些患者是指南指导的医学治疗的理想候选者。 CAC用于指导年轻患者的风验 在中到老年成年人中，CAC测量用于风险预测和重新分类已经得到了很好的描述[3]。然而，在年龄极端的患者中，尤其是在40岁以下的年轻成年人中，风险估计仍然具有挑战性，但同样重要，以识别高风险患者。年轻成年人中存在CAC与未来非致命性和致命性ASCVD事件的风险增加有关[72]。迄今为止在美国年轻成年人中进行的最大的CAC研究，协调了3个数据集——CARDIA（年轻成年人冠状动脉风险发展）、CAC联盟和沃尔特·里德队列，研究了19,725名30-45岁无已知动脉粥样硬化性心血管疾病的无症状个体的CAC[73]。作者试图确定CAC > 0的概率，并提出一个计算器，以确定30-45岁美国成年人的冠状动脉钙化年龄-性别-种族百分位。CAC > 0的总体患病率为21%。存在CAC > 0将以下群体置于> 90th百分位：所有女性，34岁的白人男性和37岁的黑人男性。在这个年龄组中，存在CAC > 0是异常的，利用CAC百分位为临床医生提供了一个机会，将个体的CAC评分与他的或她的年龄/性别/种族匹配的同龄人进行比较。这些CAC百分位提供了关于冠状动脉钙化随时间变化的轨迹的信息，可在https://www.上获得。2021年NLA指南[6··]最近建议将CAC扫描的适用人群扩大到40岁以下的选定成年人，他们有早发ASCVD家族史或多个ASCVD风险因素，其中CAC > 0被用作加强生活方式治疗的阈值，并可能开始他汀治疗。 非冠状动脉钙化 使用Agatston方法进行主动脉瓣钙化评分[74]。虽然主动脉瓣狭窄严重程度的一线、金标准评估仍然是超声心动图，但在超声心动图不确定且疾病的真实严重程度仍然存在疑问的患者中，AVC的测量可以用于评估主动脉瓣狭窄的严重程度。根据2020年ACC/AHA瓣膜性心脏病管理指南[75]，在低流量、低梯度严重主动脉瓣狭窄中，AVC测量可以用作多巴酚丁胺应激超声心动图的替代方法，以进一步了解主动脉瓣狭窄的严重程度。用于识别严重主动脉瓣狭窄的性别特异性AVC阈值是女性> 1300，男性> 2000。在分析CT-AVC时的陷阱包括在获取AVC Agatston评分时排除左心室流出道、主动脉窦、冠状动脉和二尖瓣环的钙化的挑战。乳腺动脉钙化（BAC）是在进行乳腺癌筛查的常规乳腺X线摄影中偶然看到并报告的。大约12.7%接受筛查的女性被识别出有BAC[76]。与冠状动脉疾病中脂质沉积和促炎反应导致冠状动脉腔狭窄不同，BAC表现为动脉中层的片状沉积，称为Mönckeberg中层钙化硬化，导致血管壁的环向增厚以非闭塞性方式，以及更硬、不那么容易扩张的血管。BAC的存在与女性和男性的冠状动脉疾病（OR为3.86 [95% CI, 3.25–4.59]）[77]和CAC（OR为2.87，95% CI，[1.67–4.94]，p < 0.001）[78]在荟萃分析和观察性研究中都有关联。虽然BAC易于报告并与ASCVD结果相关，但关于最佳量化形式的问题仍然存在，以及如何将BAC的发现整合到临床中。胸主动脉和腹主动脉的钙化沉积作为冠状动脉疾病的替代标志物。一项涉及60,393名女性和55,916名男性的研究表明，胸主动脉钙化的存在与两性冠状动脉疾病风险独立相关（男性的RR为1.27；95% CI，1.11–1.45，女性的RR为1.22；95% CI，1.07–1.38）[79]。一项涉及22,170名患者的荟萃分析显示，腹主动脉钙化与更高的冠状动脉疾病风险相关（RR为1.81 [95% CI 1.54至2.14]）[80]。2022年ACC/AHA主动脉疾病诊断和管理指南指出，在主动脉粥样硬化厚度> 4 mm的患者中开始他汀治疗可能是合理的[81]。 冠状动脉钙化评分的成本效益和扩大覆盖范围的需求 获取CAC评分检查的成本是可变的，在大多数地点可用，价格为50-150美元[39]。当将CAC评分的使用与“用他汀治疗所有人”的方法进行比较，以指导共同的临床决策时，CAC评分具有成本效益，并提供了一个合理选项来进行风险分层和促进共同决策[82]。下游测试通常在那些有偶然发现的人中进行，特别是肺结节，这可能在10%的无症状个体筛查中观察到。大多数是良性的，但根据临床特征和结节的大小和特征（单个或多个，实性或亚实性）有既定的后续协议。例如，大约50%的边缘到中等风险患者CAC评分为零，可以被重新分类为低风险，并决定推迟他汀治疗3-5年[39]。目前，CAC评分的保险覆盖范围正在增加，但仍然有限。 结论 当代指南支持使用CAC评分，结合PCE，重新分类风险并个性化初级预防治疗，针对边缘到中等ASCVD风险的个体。CAC评分的其他指示已经出现，包括以下内容：加强非他汀类降脂治疗，评估阿司匹林使用的风验与效益，识别阻塞性CAD可能性低的患者，在低风险患者中出现胸痛时使用，增强中高风险患者接受压力测试的风险评估，以及在年轻患者中描绘风险。其他识别非冠状动脉钙化的成像模式研究较少，并且作为风险评估或降脂治疗建议的CAC评分的验证程度不如CAC评分。未来将提供更多关于CAC评分价值和局限性的洞察的随机试验即将到来，预计在未来1-5年内出结果。与此同时，临床医生应继续使用CAC评分提供的宝贵信息，提供更个性化的预防性心血管护理。 |
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