周新教授：侵袭性肺霉菌病的20年认识

医国疑难病研究 2024-04-04 发布于山东

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人类“利用”真菌的历史悠久，在新石器时代已经采食真菌，在殷商时代已经使用酵母酿酒……人类“对抗”真菌的历史仅有70年，1950年代首次从放线菌中提取出多烯类药物两性霉素B。随着现代医学的发展，侵袭性真菌病（Invasive fungal disease，IFD）开始走进临床视野，并成为威胁患者生命健康的重要杀手之一，临床对IFD的认识也在不断地更新和深入。在近日举行的中国医药教育协会真菌病专业委员会第四届学术会议暨第十二届全国深部真菌感染学术会议（2024年3月29日—31日，长沙）上，上海交通大学医学院附属第一人民医院周新教授带来了《侵袭性肺霉菌病的20年认识》的精彩报告，向我们展示了近20年来侵袭性肺霉菌病研究进展和诊疗实践的嬗变。

20年前我们对侵袭性肺霉菌病的认识

20年前的侵袭性肺霉菌病（IPA）的发病率较低，国内报道很少；一旦发生IPA，患者难有幸存；诊断手段非常有限，除了痰培养以外别无他法；治疗药物也少，常用的两性霉素B毒副反应大，患者耐受性差。

实际上，从早前发表的文章中可以窥见IFD已有上升的趋势，北京协和医院刘正印教授回顾了国内杂志报道的IFD发病例数，从1981—1986年的18例，逐渐增加至1996—2001年的75例^[1]。在IFD的真菌菌种分布方面，20年前以霉菌感染为主，霉菌和类酵母菌呈“八二”分布，占比分别为85%和15%^[2]；这与近年来的菌种分布恰好相反，曲霉属和念珠菌属呈“二八”分布，文献报道ICU患者中二者的占比分别为19.08%和72.64%^[3]。

在流行病学方面，高露娟等汇总文献显示我国大陆地区1991年1月—2009年10月报道的曲霉病共1457例，其中肺曲霉病1047例，占71.86%^[4]；一项对我国1998年—2007年临床确诊的肺真菌病多中心回顾性调查则显示，菌种分布依次为曲霉（37.9%）、念珠菌（34.2%）、隐球菌（15.6%）、孢子菌（4.8%）、毛霉（2.0%）^[5]。曲霉、毛霉等霉菌是最常见的侵袭性肺霉菌病病原体。

在药物治疗方面，自从1950年代两性霉素B问世以来，氟胞嘧啶、酮康唑相继应用于临床，成为经典的抗真菌药物；进入1990年代后，氟康唑、伊曲康唑的加入，丰富了唑类药物的选择，而两性霉素B脂质体相较传统剂型具有更好的安全性，但彼时并未在国内上市。

△抗真菌药物的发展历程

20年来我们对侵袭性肺霉菌病的认识提高

新世纪以来的20年间，随着骨髓移植、器官移植在国内迅速开展，此类免疫功能受损人群的IFD发病率呈显著上升趋势。与此同时，真菌感染的诊断手段获得快速发展，包括支气管镜介入、支气管肺泡灌洗液（BAL）、GM试验、宏基因组学二代测序（mNGS）等；新型治疗药物不断涌现，包括伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑、艾沙康唑、卡泊芬净、米卡芬净等新一代唑类药物和棘白菌素类，以及脂质体型两性霉素B等；另一个显著的变化是国内外IFD诊治指南的制定和推广，国内在2006年和2007年发布了《侵袭性肺部真菌感染的诊断标准与治疗原则（草案）》^[6]和《肺真菌病诊断和治疗专家共识》^[7]后，有力地提升了侵袭性肺霉菌病规范化诊疗水平。

（一）关于侵袭性肺曲霉病的诊治

侵袭性肺曲霉病（Invasive pulmonary aspergillosis，IPA）主要由吸入曲霉孢子感染所致，正常宿主通常无明显致病性，而免疫功能低下患者吸入后可致IPA。侵袭性曲霉感染的常见危险因素包括：严重粒细胞缺乏、免疫功能低下、实体器官移植受者、入住ICU、血液肿瘤、骨髓移植、长期应用激素治疗和慢性阻塞性肺病（COPD）等^[8]。

IPA的诊断需要结合宿主因素、临床特征、微生物检查和组织病理学等，国内诊断分类包括确诊、临床诊断和拟诊^[6]。IPA确诊条件基本上囊括了上述四大诊断要素，包括：可有或无宿主因素；组织病理学或胸液、血液中真菌培养阳性；血液培养出曲霉阳性，排除标本污染。具备宿主因素、临床特征、微生物学证据的患者可临床诊断，仅有宿主因素和临床特征的患者可拟诊。

临床特征包括主要特征和次要特征。主要特征是侵袭性肺曲霉病的胸部CT具有结节影或实变病灶、晕轮征、空腔阴影或新月征等征象；而次要特征包括肺部感染的症状和体征、影像学出现新的肺部浸润影、持续发热≥96h且抗生素治疗无效。

△IPA的肺部影像学特征（胸部CT）

微生物学检查包括：合格痰液经直接镜检（BALF）发现菌丝，真菌培养2次阳性（包括曲霉属、镰刀霉属、接合菌）；支气管肺泡灌洗液BALF发现菌丝，真菌培养阳性；血液标本曲霉菌半乳甘露聚糖抗原（GM试验）连续2次阳性；血液标本真菌细胞壁成分1-3-β-D葡聚糖抗原（G试验）连续2次阳性。需注意痰液真菌培养阳性不能区分真菌污染、定植和感染。

IPA的血清学诊断方法包括GM检测和G试验，这些检测方法也存在一定的限制或挑战：（1）对于血清GM，其检测阈值尚存争论，美国以0.5为判断阈值，欧洲以往采用1.5或1.0的判断阈值标准，目前为0.7或0.8单次，或0.5两次；有研究显示非粒细胞缺乏IPA患者的GM阳性率偏低，仅为50%左右^[9]；BALF的GM检测敏感性和特异性相较于血清GM检测有所提高^[10]。（2）G试验的主要原理是1-3-β-D葡聚糖存在于念珠菌、曲霉等的细胞壁中，能特异性激活G因子，从而激活鲎试验，由于检测的是细胞壁成分，所以容易发生假阳性或假阴性结果，而且G试验阳性不能确定具体菌种，且毛霉菌或隐球菌感染时，G试验为阴性。

在预防和治疗方面，预防用药主要针对IPA高危患者，经验性治疗主要针对可能感染的患者，诊断驱动治疗主要用于可疑感染患者，而确诊患者应进行目标治疗。根据2008年美国IDSA指南^[11]推荐，伏立康唑是IPA的一线治疗方案，而脂质体两性霉素B、卡泊芬净、伊曲康唑、泊沙康唑可作为替代治疗；此外，脂质体两性霉素B、卡泊芬净、伏立康唑是经验性治疗和抢先治疗（有真菌感染证据的高危患者，如肺部浸润影或GM检测阳性）的一线方案。

IPA的临床诊治难度大、死亡率高，在SARS、COVID-19等新发突发传染病大流行中，IPA对重症患者造成了巨大的威胁。我国在2020年首先报道COVID-19相关肺曲霉病（COVID-19 associated pulmonary aspergillosis，CAPA）的病例^[12]，随后全球不同地区也有相继报道；CAPA的发病率约为7.1%～15.1%，中国数据处于中高水平^[13]。流感、新冠等呼吸道感染病毒可损害气道上皮细胞，且激素治疗和免疫功能低下等增加了患者继发IPA的风险^[14]。一项单中心回顾性研究显示，ICU患者罹患IPA的90天生存率显著低于非感染患者（59.3% vs 79.6%，P=0.032），而流感相关肺曲霉病（IAPA）和CAPA的生存率则无显著差异^[15]。鉴于IPA可增加COVID-19重症患者死亡率，以及COVID-19转为地方性、季节性流行后仍对临床造成一定的威胁，近期国内发布了《重症新型冠状病毒感染合并侵袭性肺曲霉病和肺毛霉病诊治专家共识》^[16]，可为临床诊治提供参考。

（二）侵袭性肺毛霉病的诊治

毛霉菌病是一种相对罕见但危及生命的侵袭性真菌感染，由毛霉菌目丝状真菌引起。肺毛霉菌病（Pulmonary mucormycosis，PM）同样常发生血液恶性肿瘤和实体器官移植受者等免疫功能低下的患者。COVID-19疫情期间，印度报道的COVID-19相关毛霉病（COVID-associated mucormycosis，CAM）病例显著增加^[17]，被称为“黑色真菌威胁”（Black fungus threat）。相较于CAPA，CAM患者中除了免疫功能低下是高危因素以外，未控制的糖尿病也可增加CAM风险，尤其是鼻－眼－中枢（ROC）毛霉菌病的风险^[18]，后者通常由毛霉菌经由副鼻窦进入眼眶或颅内。此外，重症COVID-19患者合并毛霉菌感染，可发生播散性毛霉病，病死率高达81%^[19]。

△COVID-19患者具备曲霉菌和毛霉菌感染的危险因素，且未控制糖尿病可增加毛霉病风险

根据2022年《中国毛霉病临床诊疗专家共识》^[20]：对于来自无菌部位取材的组织或其他标本，采用病原学或组织病理学诊断方法发现毛霉目真菌可以确诊毛霉病；同时具备宿主因素、临床表现和微生物学证据为临床诊断毛霉病；只具备宿主因素和临床表现为拟诊毛霉病。

毛霉病的临床表现为：肺部出现特征性影像学表现，或急性面部疼痛（可放射至眼部）、鼻部溃疡焦痂、病变从鼻窦扩散到骨及眼眶，或头颅CT或MRI有特征性表现；微生物学证据则为：痰、BALF、支气管刷取物、鼻窦穿刺吸取物病原学诊断发现毛霉目真菌。需注意毛霉菌GM检测和G试验均为阴性。

在治疗方面，国内共识及2019年《毛霉病诊断和管理全球指南》^[20,21]均推荐脂质体两性霉素B为一线治疗首选；此外，泊沙康唑、艾沙康唑也可作为一线治疗。

（三）中国医药教育协会真菌病专业委员会的贡献

中国医药教育协会真菌病专业委员会是由全国多学科专家组成的真菌病专业委员会，在专委会的领导和组织下，针对IFD的诊治，近年来翻译、更新和发布了有关真菌病诊治指南和专家共识，包括：2019年发布的第三版《EORTC/MSG侵袭性真菌病指南》^[22]和《ATS指南：肺部以及重症监护真菌感染的实验室检测指南》^[23]，2021年发布的《EORTC/MSGERC指南侵袭性真菌病定义：重症监护病房工作组工作总结》^[24]等国际指南共识；2020年发布的《血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌病的诊断标准与治疗原则（第六次修订版）》^[25]，2022年发布的《儿童侵袭性肺部真菌感染临床实践专家共识》^[26]、《中国毛霉病临床诊疗专家共识》^[20]和《侵袭性真菌病实验室诊断方法临床应用专家共识》^[27]等国内指南共识。该专委会对于推动我国的真菌病诊治工作作出了积极的贡献。

2023年专委会组织专家，编写出版了《侵袭性真菌病诊疗手册》^[28]，该诊疗手册的编写团队涵盖全国30多位专家，来自血液、ICU、感染、呼吸、影像等多学科，打破学科壁垒；从学术层面重点提高临床科室对真菌感染性疾病的诊断与治疗水平，加强真菌感染研究领域内的跨学科学术交流，进一步提高了我国诊治真菌病的水平。

△近年来中国医药教育协会真菌病专业委员会组织专家编写发布的指南共识和专著

参考文献

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