羰基的保护与脱除应用

1. 前言

羰基具有较高的反应活性。在有机合成实验中,有时我们希望羰基“暂时”不参与反应,但是由于羰基反应活性高,容易受到各种亲核试剂的进攻,例如有机金属试剂(如金属锂试剂和格式氏剂)、金属氢化物(如硼氢化钠、四氢铝锂、DIBAL等)、酸、碱、催化剂等,这时就涉及到羰基的保护。羰基的反应活性主要受位阻和碳原子电子云密度影响,电子云密度小、位阻小则活性高,保护羰基就是要降低其反应活性以免它受到亲核试剂的进攻。一般来说,羰基化合物的活性:(1) 醛>酮,非共轭羰基 >共轭羰基；(2) 脂肪醛>芳香醛 >无环酮和环己酮>环戊酮>α,β不饱和酮>α,α二取代酮>>芳香酮。由于不同羰基活性差异性,如果一个分子中同时含有两个或者两个以上的羰基,选择性的保护其中一个是可以实现的。同样,一个分子中含有不同的羰基保护基,其稳定性也有差异,选用适当的方法选择性的脱保护也是可能的。

2. 羰基的保护应用

羰基保护常用方法有以下几种：(1) 缩醛(酮)法；(2) 硫代缩醛(酮)法；(3) 烯醇醚法；(4)烯胺法；(5) 亚胺及其他方法等。

2. 1 缩醛(酮)法

羰基保护以缩醛(酮)法最为常见,缩醛(酮)又分非环状的和环状的两种。非环状的缩醛(酮)由醛酮在催化剂作用下与醇(如甲醇、异丙醇、苄醇等)、原甲酸酯、2,2-二甲氧基丙烷脱水等而成，常用的酸催化剂有无水氯化氢、对甲苯磺酸、樟脑磺酸、硫酸、对甲苯磺酸吡啶盐、氯化锌等。

合成应用示例：

2. 2 环状缩醛(酮)法

环状缩醛(酮)是由醛酮在酸催化下与二醇脱水而成，环状缩醛(酮)较非环缩醛(酮)酸性条件下稳定性更好,保护和脱保护速度不仅与羰基本身活性有关,且跟环的大小和取代基有关。环状缩醛(酮)中,由于五元环缩醛(酮)形成比较方便,稳定性好,在多个羟基存在下,通过采用合适的条件也能具有一定的选择性,所以五元环缩醛(酮)是羰基保护中使用最多的方法。常用于环状缩醛(酮)保护的二醇:乙二醇、1,2-双(三甲基硅氧基)乙烷等。

合成应用示例：

2. 3 硫代缩醛(酮)法

酸催化下,羰基与1,2-乙二硫醇或1,3-丙二硫醇反应生成硫代缩醛(酮)也是羰基保护常用的方法。相比常规缩醛(酮),硫代缩醛(酮)更容易形成,这对一些位阻大活性低的羰基保护可能优势明显,而且其酸性条件稳定性更好,某些时候这一特性可能非常有用,但是硫代缩醛(酮)也有它自身的缺点,对环境不友好。首先,脱保护过程很多时候要用到重金属氧化,比常规缩醛(酮)酸性水解条件更苛刻。

合成应用示例：

2. 4 烯醇硅醚法

烯醇硅醚一般由含有α氢的醛酮与含硅-卤键的化合物(如TMSCl,TBDMSCl, TMSOTf)在碱存在下得到。利用烯醇硅醚保护羰基,通过选择合适的条件,可以形成热力学控制(取代基多)或者动力学控制(取代基少)的产物,进而活化不同的α位;此外,有时利用烯醇硅醚保护羰基,可以避免使用强碱带来的交叉偶联等副反应,所以烯醇硅醚是有机合成中的重要中间体。烯醇硅醚应用广泛,它可以与卤代试剂(NCS、NBS)、亲电氟化试剂Selectfluor反应制备α卤代酮:被m-CPBA氧化制备α羟基酮,与卤代烃发生α烷基化反应,与醛酮反应制备α羟基化合物等。

合成示例：

2. 5 烯胺法

烯胺由含有α-氢的羰基化合物(多为酮)与仲胺(例如：哌啶、吗啉、四氢吡咯)缩水而成。烯胺是烯醇的氮类似物,当氮原子上还有氢时,则重排成更加稳定的亚胺,如果将氢取代成烷基则成为一个稳定的结构：

烯胺单纯的用作保护基远比前面三种方法少见,但是烯胺有其非常重要的应用意义:它不仅对羰基具有保护作用,还能使得羰基α上反应具有选择性。例如酮羰基α位烷基化,采用碱/烷基卤 (如NaH/MeI)的条件,底物易于发生自身羟醛缩合反应和多取代现象;利用烯胺则正好可以避免这些副反应。而且对于不对称的酮,在碱性条件下,取代基多的烯醇化负离子产物更加稳定,因此烷基化主要发生在取代基多的一侧,采用烯胺保护后,因为氮原子p电子和碳碳双键之间存在p-π共轭使两者共平面,这时少取代的烯胺异构体空间结构更稳定,所以烷基化主要发生在取代基少的一侧：

不对称酮羰基,采用哌啶烯胺保护后使得羰基α上反应具有与常规碱性条件下相反的反应活性,这在有机合成中有重要的意义。

2. 6 亚胺及其他方法

利用醛与胺反应生成席夫碱保护醛基,之后在酸解脱出。

3. 羰基的脱保护应用

一般而言,羰基活性越高,越容易形成缩醛(酮),相应的脱保护过程也越难。非环缩醛(酮)一般在酸性条件下水解脱除,非环状缩醛(酮)中又以二甲基缩醛(酮)最为常见,二甲基缩醛(酮)对酸不稳定,一般在酸催化下脱除,质子酸或者Lewis酸如盐酸、硫酸、醋酸、草酸、TFA、TsOH、TiCl3、SnCl2、硅胶和ZnCl2等均可脱除。

与缩醛(酮)酸敏感性不同,硫代缩醛(酮)对酸更稳定,酸性条件下水解脱除一般无效,多采用氧化剂如[双(三氟乙酰氧基)碘]苯、碘苯二乙酸、NBS、碘、m-CPBA等氧化脱除。

在实际合成工作中,具体选择何种保护形式,要综合考虑需要保护的羰基的反应活性,以及脱除保护基所使用的条件对分子中其他基团的兼容性。

相关链接：

“酮羰基的还原”

“醛酮及羧酸衍生物脱氧氟化反应”