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转移性间变性淋巴瘤激酶 (ALK)+非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者通常在靶向治疗下可获得多年的疾病控制，但最终会产生耐药性并进展，需要将治疗方案改变为其他 TKI 或基于化疗的方案。免疫治疗可以提高 NSCLC 患者的临床疗效，但将 PD-1/PD-L1 免疫疗法纳入 ALK+ NSCLC 治疗模式的多项临床试验结果显示，PD-1/PD-L1 免疫疗法对患者预后没有明显改善，且具有明显的毒性。 但在临床试验、转化研究和临床前模型中观察到了免疫系统与 ALK+ NSCLC 相互作用，这种相互作用随着靶向治疗的开始而增强。未来，新型的免疫疗法可能为 ALK+ NSCLC 提供更多的治疗方法。 越来越多的数据显示 PD-L1 表达与 PD-1 免疫治疗反应相关，且 PD-L1 表达与 ALK 融合蛋白信号相关。研究显示，ALK+ NSCLC 患者肿瘤标本中存在 PD-L1 表达，并由致癌的 ALK 融合蛋白信号驱动，强化了 ALK 通过 PD-L1 表达介导的局部免疫抑制的概念。表 1：ALK+ NSCLC 和 PD-L1 表达；图片来源：参考文献 1CheckMate 057、KEYNOTE-010、POPLAR 和 OAK 研究显示，在意向治疗人群中，与多西他赛相比，免疫单药显示出更高的总生存期 (OS)。只有 CheckMate 057 和 KEYNOTE-010 纳入了 ALK+ NSCLC 患者，而 POPLAR 和 OAK 研究则没有。由于参加 CheckMate 和 KEYNOTE 研究的 ALK+ NSCLC 患者数量较少，因此未报道 ALK+ NSCLC 的亚组分析。研究者在表皮生长因子受体 (EGFR) 突变的 NSCLC 患者亚组中进行了疗效水平的初步线索，但结果显示免疫治疗组未得到生存获益。ATLANTIC 试验是一项单臂 II 期研究，评估德瓦鲁单抗在转移性 NSCLC(包括 ALK+ NSCLC 患者) 三线或更晚线治疗中的应用。结果显示：11 例可评估的 ALK+ NSCLC 患者均未出现确诊的疾病反应。结合文献总结，接受 PD-1 或 PD-L1 免疫治疗的 ALK+ NSCLC 患者中，疾病缓解率低，总缓解率仅约 8%。在 CheckMate 370 试验中，克唑替尼联合纳武利尤单抗治疗 ALK+ NSCLC，由于出现严重的不良事件而提前停药。另有研究显示，纳武利尤单抗和色瑞替尼在第一线和后续线设置中分别产生了 69% 和 35% 的缓解率，均与色瑞替尼单一疗法的预期相似，并且联合用药后副作用增加。基于有限数量的观察，后续几代 ALK-TKIs 与免疫疗法联合使用时似乎毒性较小，但没有明确的疗效改善信号。免疫联合化疗是大多数转移性 NSCLC 患者的标准治疗方案。在大多数确立这些方案的临床试验中，ALK+NSCLC 患者被排除在外。IMpower130 研究比较了卡铂加白蛋白结合型紫杉醇联合或不联合阿替利珠单抗。IMpower150 研究比较了阿替利珠单抗联合卡铂及紫杉醇 (ACP)、贝伐珠单抗加卡铂加紫杉醇 (BCP) 或阿替利珠单抗加 BCP (ABCP)。两项试验均通过将阿替利珠单抗与卡铂加白蛋白结合型紫杉醇或 BCP 结合，达到了改善 OS 的主要终点。IMpower130 研究将 32 名 EGFR+或 ALK+NSCLC 患者纳入阿替利珠单抗+化疗组，12 名患者纳入单独化疗组。在该亚组分析中没有观察到 OS 或无进展生存期 (PFS) 方面的获益。在 IMpower150 研究中，44 名 EGFR+或 ALK+NSCLC 患者接受了 ABCP，64 名患者接受了 BCP。EGFR+或 ALK+NSCLC 患者的亚组分析显示，接受 ABCP 与 BCP 治疗的患者的 PFS（HR = 0.59；95% CI：0.37-0.94）和 OS（HR = 0.61；95% CI：0.52-0.72）有统计学差异。然而，总体生存率的这种改善是否具有生物学意义，还是由于样本量小且组间不平衡导致，目前尚不清楚。随着免疫治疗逐渐向早期 NSCLC 推进，EGFR+或 ALK+ NSCLC 患者被不同程度地纳入。PACIFIC 试验表明，同步放化疗后 1 年的德瓦鲁单抗巩固治疗显著改善了局部晚期、不可切除的 NSCLC 患者的 PFS 和 OS，8 例 ALK+NSCLC 患者被纳入试验，并与 27 例 EGFR+NSCLC 患者分组进行结果分析，在 EGFR+或 ALK+NSCLC 亚组中，与安慰剂相比，德瓦鲁单抗巩固治疗的 OS 无显著差异。IMpower010 试验显示，辅助阿替利珠单抗在 ALK+NSCLC 患者中未观察到无病生存获益。现有的临床试验和回顾性数据表明，临床可用的肺癌免疫疗法对 ALK+NSCLC 患者的治疗作用有限或没有作用。虽然有些人可能会略为粗暴地解释为免疫系统在 ALK+NSCLC 的控制中没有作用；但另一种假设是，ALK+NSCLC 患者的最佳免疫治疗干预不只是 PD-1 或 PD-L1。越来越多的文献表明，免疫系统确实与 ALK+ NSCLC 相互作用，并对 TKI 治疗有反应。研究人员在 ALK+NSCLC 动物模型中观察到 T 细胞反应。在 21 例转移性 ALK+NSCLC 患者中检测了抗致癌 ALK 融合物的抗体。研究发现，在 ALK+NSCLC 的肿瘤微环境（TME）中，浸润性免疫细胞活性水平较低。使用生物信息学方法对数据进行分析发现来自 ALK 样本经 TKI 治疗后 TME 免疫评分增加，TME 内细胞毒性细胞 (包括 CD8+T 细胞、γ-δT 细胞和自然杀伤细胞) 增加。根据 IMpower150 的疗效信号，一些临床试验正在进行中，以评估 PD-1 或 PD-L1 免疫治疗纳入有或不含抗血管生成治疗的化疗中，是否对 TKI 进展后的 ALK+NSCLC 患者有益。未来，细胞因子工程及溶瘤病毒治疗等技术的进一步发展，可能为 ALK+NSCLC 的免疫治疗提供新的方法。表 2 联合免疫治疗的 ALK+ NSCLC 临床试验；图片来源：参考文献 1图 1：未来基于免疫的方法可增强 ALK+NSCLC 中酪氨酸激酶抑制剂的反应；图片来源：参考文献 1[1] Schenk EL. Narrative review: immunotherapy in anaplastic lymphoma kinase (ALK)+ lung cancer-current status and future directions[J]. Transl Lung Cancer Res, 1970, 2: 322-336.[2] Schneider JL, Lin JJ, Shaw AT. ALK-positive lung cancer: a moving target[J]. Nat Cancer, 2023, 3: 330-343.
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