【原】阿来替尼获批新适应症，树立ALK阳性术后辅助治疗新标杆

2024年4月18日，FDA批准阿来替尼用于ALK阳性非小细胞肺癌(NSCLC)患者肿瘤切除后的术后辅助治疗，本次获批主要基于ALINA研究结果，今天我们一起回顾DESTINY-PanTumor02研究高光时刻。

约有4%~5%的非小细胞肺癌（NSCLC）存在ALK阳性，以年轻、不吸烟、腺癌多见。对于可切除NSCLC患者，主要治疗方式是手术，并根据建议进行辅助或新辅助治疗。目前可切除ALK阳性NSCLC患者推荐的辅助治疗是铂类联合化疗，但仅能小幅改善患者生存结局。随着肿瘤免疫疗法和靶向治疗的不断发展，早期NSCLC的治疗格局正迅速变化，尽管免疫疗法最近被批准用于治疗可切除的NSCLC，但一般不推荐用于ALK阳性患者，不过辅助靶向治疗仍值得评估。

阿来替尼是强效口服ALK酪氨酸激酶抑制剂（TKI），在纳入晚期ALK阳性NSCLC患者的三项3期试验中均显示出较高的疗效。ALEX试验结果表明，在既往未接受过治疗的晚期ALK阳性NSCLC患者中，接受阿来替尼治疗的患者无进展生存期和5年总生存率显著优于克唑替尼。同时阿来替尼在脑转移患者中也显示出明显活性，并且安全性可控，因此阿来替尼是晚期ALK阳性NSCLC患者的首选一线治疗药物。

在3期ADAURA试验中，对于表皮生长因子受体（EGFR）突变阳性IB期、Ⅱ期或IIIA期NSCLC患者，与安慰剂相比，奥希替尼辅助治疗可显著提高无病生存期和总生存期。阿来替尼的优异表现，亦支持其开展用于切除术后ALK阳性NSCLC的研究，以确定它可否降低疾病复发风险、改善术后结局并降低CNS复发率。近期，阿来替尼在ALK突变阳性NSCLC患者术后辅助治疗的研究结果发表于NEJM。

截图来源：NEJM

研究方法

ALINA研究：是一项全球性、3期、开放标签、随机试验，在完全切除的IB（肿瘤≥4cm）至IIIA期(UICC/AJCC第七版）间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性NSCLC患者中，评估阿来替尼与以铂为基础的化疗相比在辅助治疗中的疗效和安全性。

研究设计

纳入标准：年龄≥18岁，患完全切除术后、组织学确诊为ⅠB期（肿瘤≥4 cm）、Ⅱ期或IIIA期NSCLC（UICC/AJCC第七版），ALK阳性（当地或集中检测）。其他纳入标准包括可耐受含铂双药化疗、PS评分0-1分，以及既往未接受过全身性抗癌治疗。

研究终点：主要终点为研究者评估的无病生存期（DFS），分层检验首先在Ⅱ-ⅢA期人群中进行，然后是ITT人群（ⅠB-ⅢA期）。其他终点包括CNS-DFS、OS和安全性。

研究结果

试验人群

从2018年8月到2021年12月，共纳入257例患者（阿来替尼组130例，化疗组127例）。从手术至随机分组的中位时间为1.7个月。在数据截止时（2023年6月26日），阿来替尼组20.3%的患者正在接受治疗。两组的基线人口统计学和临床特征基本平衡，与化疗组相比，阿来替尼组的女性患者（57.7% vs. 46.5%）和无吸烟史患者（64.6%vs. 55.1%）比例更高。本试验中所有患者均未接受新辅助放疗或术后放疗。

患者基线特征

临床疗效

阿来替尼组和化疗组的中位随访时间分别为27.8个月和28.4个月。

II-III期：共231例患者为II期或III期疾病，其中阿来替尼组116例，化疗组115例。数据截止时，59例患者疾病复发或死亡，其中阿来替尼组患者14例，化疗组患者45例。阿来替尼组和化疗组的2年DFS率分别为93.8% vs. 63.0%，3年DFS率分别为88.3% vs. 53.3%，阿来替尼组的风险较化疗组降低76%。

II-IIIA期和ITT人群DFS

亚组分

ITT人群：意向治疗（ITT）人群共257例患者，其中阿来替尼组130例和化疗组127例。65例患者发生疾病复发或死亡，其中阿来替尼组15例，化疗组50例。在ITT人群中，阿来替尼组和化疗组的2年DFS率分别为93.6% vs. 63.7%，3年DFS率分别为88.7% vs. 54.0%。阿来替尼组与化疗组的疾病复发/死亡的风险比为0.24。

与化疗相比，阿来替尼辅助治疗的无病生存获益在所有亚组中基本一致。阿来替尼组15例（11.5%）和化疗组49例（38.6%）患者出现疾病复发，最常见的复发部位是脑部，阿来替尼组与化疗组CNS疾病复发或死亡的风险比为0.22。

ITT人群CNS-DFS

安全性

对阿来替尼组128例和化疗组120例患者进行安全性评估，两组中位治疗持续时间分别为23.9个月和2.1个月，中位剂量强度分别为99.4%和100%。阿来替尼组98.4%患者和化疗组93.3%患者发生至少1起不良事件（AE），大多数AE为1-2级，未发生5级（致死性）AE。阿来替尼组最常见的不良事件是肌酸激酶水平升高（43.0%）和便秘（42.2%），化疗组最常见的不良事件是恶心（72.5%）和食欲下降（29.2%）。阿来替尼组和化疗组任何级别的治疗相关不良事件（TRAE）的发生率分别为93.8%和89.2%，3~4级TRAE的发生率分别为18.0%和27.5%。阿来替尼组17例（13.3%）和化疗组10例（8.3%）患者发生严重不良事件（SAE）。

阿来替尼组和化疗组分别有25.8%和10.0%患者因AE导致减量，27.3%和18.3%患者因AE导致用药中断，5.5%和12.5%患者因AE导致停药。

安全性

小  结

1. 本研究结果显示，在切除术后ALK阳性ⅠB期、Ⅱ期或IIIA期NSCLC患者中，与铂类化疗相比，阿来替尼辅助治疗显著提高无病生存率，疾病复发/死亡的风险降低76%。并且在各预设亚组中均可观察到无病生存获益。

2. 对切除术后EGFR阳性NSCLC进行奥希替尼辅助治疗的最新数据表明，在辅助治疗中，高效TKI带来的大幅无病生存获益有可能转化为总生存获益；本研究需要更长时间随访，以便更深入了解阿来替尼辅助治疗是否能延长总生存时间。

3. 与化疗相比，阿来替尼辅助治疗除了能显著提高无病生存期外，并且安全性方面主要是低级别不良事件，很少出现因不良事件停药的情况。高效低毒符合术后辅助治疗的目的。

参考资料

Wu YL, Dziadziuszko R, Ahn JS, et al. Alectinib in Resected ALK-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2024 Apr 11;390(14):1265-1276. doi: 10.1056/NEJMoa2310532. 

免责申明：本文中的信息仅供一般参考之用，不可直接作为医生、患者或者任何主体决策内容，“e药安全”不对任何主体因使用本文内容而导致的任何损失承担责任。

若涉及版权问题，烦请权利人与我们联系，我们将尽快处理。