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脓毒性休克（感染性休克）是临床常见的感染性危急重症，死亡率甚至可高达 50%~80%[1]；早期识别和恰当处理是改善预后的关键 [2]。血管活性药物的应用对脓毒性休克的循环支持至关重要，国内外指南均推荐去甲肾上腺素为首选血管活性药物 [2][3][4][5]。那么问题来了，血管活性药物去甲肾上腺素的最佳给药时机、给药方案、临床使用注意事项如何？是否可以用其他血管活性药物替代呢？ 脓毒性休克时血管活性药物的使用时机？ 脓毒症是感染引起宿主反应失调，导致出现危及生命的器官功能障碍 [6][7]。而脓毒性休克则是在脓毒症的基础上，出现持续性的低血压，经过充分的液体复苏后仍需要血管活性药物以维持平均动脉压（mean arterial pressure，MAP）≥ 65 mmHg，以及血乳酸水平 ＞ 2 mmol/L[2][8]。 脓毒性休克救治的关键在于：快速识别与诊断、尽早开始液体复苏、抗感染治疗、使用血管活性药物进行循环支持等 [2]。脓毒性休克属于分布性休克 [9]，对脓毒性休克所致的低灌注，推荐进行快速的液体复苏 [2][8]。 而血管活性药物的给药时机，最新观点与传统观点出入较大。 理论上来讲，在开始液体复苏之前即使用血管活性药物，可能会掩盖持续性的血容量不足。因此传统观点推荐在最初液体复苏后，仍有低血压的，再使用血管活性药物。这从脓毒性休克的定义中足可以看出：经过充分的液体复苏后仍需要血管活性药物以维持血压。国内外指南推荐意见较为一致：即经过充分的液体复苏后，患者血压仍难以维持，或发生心源性肺水肿，则需要使用血管活性药物，以使得初始复苏目标达到 MAP 为 65 mmHg[2][3][4][5]。 然而更新的《脓毒症早期诱导的低灌注管理实践综述》推荐早期启用血管活性药物，与初始复苏补液同时进行，通常配合限制输液策略 [10]。 脓毒性休克的升压药物为何首选去甲肾上腺素，而不是多巴胺或肾上腺素？ 事实上，去甲肾上腺素、肾上腺素、多巴胺等均能使脓毒血症患者的血压升高 [9]，但国内外指南一致推荐去甲肾上腺素为脓毒性休克的一线血管活性药物 [3][4][5]，原因如下： ►去甲肾上腺素对心率的影响最小： 表 1 常用血管活性药物药理学特点 [9] 
2. 多巴胺剂量依赖性激动 β1 受体，增加心率和每搏输出量；有诱发心律失常的风险 [2][3]。 3. 肾上腺素低剂量主要作用于 β1 受体，增加心率、每搏输出量，高剂量则导致心律失常。 4. Meta 分析结果显示：去甲肾上腺素治疗脓毒性休克，在改善血流动力学、降低心律失常风险、降低病死率方面，明显优于多巴胺 [2]。 5. 首选并不绝对，对于快速性心律失常风险低或心动过缓的患者，可将多巴胺作为替代药物 [2]。 ►去甲肾上腺素升压有优势： 1. 去甲肾上腺素主要作用于 α 受体，通过收缩血管升高 MAP[2]；药效「纯粹」，不影响心率。 2. 多巴胺剂量依赖性激动 β1 受体，增加心率和每搏输出量，进而升高 MAP[2]； 3. 肾上腺素作用于 α 受体、β 受体，低剂量时即增加心率、每搏输出量，也降低外周血管阻力，受两方面因素的叠加，宏观上对 MAP 的影响呈现出差异性 [3]。即使用肾上腺素升血压，效应不易掌握，这可能是其不作为首选的原因之一。 ►去甲肾上腺素对肾脏保护作用明确： 1. 去甲肾上腺素提高灌注压力，增加肾血流量：传统理论认为去甲肾上腺素收缩肾脏血管，减少肾灌注，然而新的观点认为去甲肾上腺素提高灌注压力来增加肾血流量，并有可能提高肾小球滤过率 [9]。 2. 多巴胺护肾不靠谱：尽管从理论角度分析，小剂量多巴胺（LDD）可以增加肾血供 [3][11]，起到「肾保护」的作用。而脓毒性休克，维持肾脏灌注也具有重要的生理意义。然而理论是理论，临床是临床。临床实验及相应的 meta 分析结果显示：与安慰组相比，使用 LDD，两组患者的尿量、对肾脏替代治疗（RRT）的需求并无显著性差异。对于脓毒症急性肾衰竭的患者，LDD 也未能降低其对 RRT 的需求和病死率 [2]。 3. 肾上腺素影响肾脏灌注：高剂量导致内脏血管收缩，尽管目前尚不明确这种效应对脓毒性休克的意义：是使其获益、还是增加风险、亦或是没有影响 [12]。 ►不干扰乳酸代谢 不同于去甲肾上腺素，肾上腺素激动骨骼肌 β2 受体，使代谢加快，乳酸增多。脓毒性休克是需要通过监测乳酸水平以评估复苏效果的，肾上腺素升高乳酸的效应会使情况变得复杂 [3]，降低结果可信度。 国内外指南均推荐，仅在去甲肾上腺素不可获得的情况下，使用多巴胺或肾上腺素 [3][4]。或将肾上腺素作为去甲肾上腺素联合血管加压素仍不能维持理想 MAP（≥ 65 mmHg）时的一种补充 [2]。 脓毒性休克时去甲肾上腺素的具体用法？ 由于疾病的异质性，去甲肾上腺素用于脓毒性休克并无固定剂量。推荐以目标为导向，即用药以使得 MAP ≥ 65 mm Hg。《血管加压药物在急诊休克中的应用专家共识》推荐的剂量范围为 0.1~2 μg/kg/min[9]。 表 2 去甲肾上腺素输液泵配制方法推荐 
去甲肾上腺素属于儿茶酚胺类药物，极易被氧化，因此辅料中有抗氧化剂焦亚硫酸钠，pH 在 3.0~3.3 时，辅料和主药相安无事，不发生反应，但是当 pH 升高至 5.4 以上时，两者会发生磺化反应导致去甲肾上腺素失效 [13]。葡萄糖注射液（pH 3.2～6.5）与生理盐水注射液相比（pH 4.5～7.0）偏酸性，更适合作为配制溶剂。同时应避光使用。 应用去甲肾上腺素的注意事项 ►个体差异大，边治疗边观察： 由于脓毒性休克疾病的异质性，不同个体之间病情差异较大，不同的患者在不同的时间内对血管活性药物反应差别也很大，反应程度无法预测，因此建议置入动脉导管进行连续性血压测定，边治疗边观察 [9]。 ►尽量选择中央静脉通路输注： 原则：先保证救治，再尽量减少不良反应。 短期 1~2 h 通过外周静脉通路输注去甲肾上腺素是可以接受的，很少发生皮肤坏死等并发症；后续超过 6 h 则发生率显著升高，建议中央静脉通路输注；有文献报道去甲肾上腺素是血管活性药物中局部组织损伤发生率最高的药物，占比 ＞ 75%[9]。 参考文献： [1] Liu V，Escobar GJ, Greene JD, et al. Hospital deaths in patients with sepsis from independent cohorts[J]. JAMA,2014,312（1）：90-92. [2] 曹钰, 柴艳芬, 邓颖, 等. 中国脓毒症/脓毒性休克急诊治疗指南 (2018)[J]. 感染、炎症、修复,2019,20(01):3-22. [3] Evans, L., Rhodes, A., Alhazzani, W. et al. Surviving sepsis campaign: international guidelines for management of sepsis and septic shock 2021. Intensive Care Med 47, 1181–1247 (2021). [4] 孙啸宇, 陆宗庆, 张金等.《拯救脓毒症运动：脓毒症与脓毒性休克治疗国际指南 (2021)》摘译与解读 [J]. 中国中西医结合急救杂志, 2021,(6).645-652. [5] uptodate 成人疑似脓毒症及脓毒性休克的评估和治疗 [6] Seymour CW，Liu VX，Iwashyna TJ，et al． Assessment of Clinical Criteria for Sepsis: For the Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock ( Sepsis－3) ［J］． JAMA，2016，315( 8) : 762－774. [7] T/CRHA 022—2023, 脓毒症诊断与治疗规范 [S].https://www./StandardManage/Detail/88481/ [8] Singer M，Deutschman CS，Seymour CW，et al． The Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock ( Sepsis－3)［J］.JAMA,2016，315( 8) : 801－810． [9] 中国医师协会急诊医师分会, 中华医学会急诊医学分会, 中国医疗保健国际交流促进会急诊分会. 血管加压药物在急诊休克中的应用专家共识 [J]. 中华急诊医学杂志,2021,30(8):929-936. [10] Elizabeth S Munroe,et al.Evolving Management Practices for Early Sepsis-induced Hypoperfusion: A Narrative Review. Am J Respir Crit Care Med. 2023 Feb 22. doi: 10.1164/rccm.202209-1831CI. Online ahead of print. [11] 盐酸多巴胺注射液药品说明书 [12] uptodate 血管加压药和正性肌力药的应用 [13] 黄世英, 沈有期, 李凤姣, 等. 避光输注对去甲肾上腺素稳定性的影响 [J]. 广东医学,2013,34(14):2279-2280. |
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