脑肺交互性作用：创伤性脑损伤中的一个恶性循环（中）

翻译：王华松  

珠海市人民医院神经外科ICU

摘要：脑-肺相互作用可严重影响创伤性脑损伤患者，触发恶性循环，导致患者预后变差。虽然相互作用的机制尚未完全阐明，但已经提出了一些假说，特别是“爆炸损伤”理论或“双重打击”模型，并构成了其发生发展的基础。大脑和肺通过复杂途径的，强烈地相互作用，大脑的损伤可以影响到肺，肺肺损伤也可以影响到大脑。脑损伤后发生的主要肺部疾病包括神经源性肺水肿、急性呼吸窘迫综合征和呼吸机相关性肺炎，肺损伤后发生的主要脑疾病包括脑缺氧和颅内高压。上述的这些情况都是创伤性脑损伤后的治疗措施所需要考虑的关键因素，需要逐个进行专项监测，以避免神经或肺部并发症发生。本文综述了脑-肺和肺-脑相互作用的病史、病理生理学、危险因素、特征、并发症以及不同老年和近期脑相互作用的影响。

关键词：肺损伤；神经危重症监护；神经源性肺水肿、创伤性脑损伤；呼吸机引起的肺损伤    

脑损伤中的脑-肺相互作用

从脑到肺的生理病理学

在出现任何类型的脑损伤后不久，即使没有明显症状，也会出现临床前肺损伤——这种影响表现为呼吸系统力学的改变和低氧血症^[22]。虽然脑损伤导致肺功能改变的机制尚不清楚，但NPE的发展、炎症过程、神经递质相关的损害，甚至是神经保护疗法引起的不良反应可以被认为是基本的^[23]。一个公认的解释肺损伤病理生理的理论是“爆炸伤”，它表明颅内压 (ICP) 突然升高后的交感神经风暴会诱导儿茶酚胺的大量释放，这导致血管内压力暂时升高、肺泡毛细血管膜破裂，并随之发生NPE ^[22]。

NPE是 TBI 后肺功能障碍发生的基本组成部分，全身炎症反应在其发展中也起着重要作用^[24]。颅内炎症反应发生在脑损伤后，促炎细胞因子，如白细胞介素 (IL-1、IL-6、IL-8) 和肿瘤坏死因子，在受伤的脑组织局部产生。首先，小胶质细胞和星形胶质细胞是炎症介质的主要来源。然后，血脑屏障通透性的改变使其排入体循环。同样，所有这些炎症介质的产生（“第一次打击”）伴随着治疗TBI患者的程序；例如 MV；外科手术或并发症，即感染（“第二次打击”），构成了最近描述的“双重打击”模型（图 1）^[4]。

神经源性肺水肿

NPE是一种临床症状，表现为急性呼吸窘迫，继发于中枢神经系统 (CNS)损伤。根据定义，这种疾病的特征是大量血管外肺液积聚，在CNS（主要是脑干）严重损伤后突然出现^[25]。如果临床表现明显，当在没有原发性肺或心血管损伤的情况下观察到与CNS损伤相关的急性肺水肿时，应假设诊断。然而，这种想法并不准确，因为文献没有提供对确切发病机制的完整理解^[26-28]。

如今，人们知道中枢神经系统发生改变会导致交感神经风暴，从而导致全身血管收缩状态。这会导致血液从体循环积聚到肺循环中，从而导致肺动脉高压和肺毛细血管静水压升高^[29]。压力的变化通过两种机制导致血管内液体渗透到肺泡-肺间质：第一，Starling力，第二，毛细血管壁通透性的变化^[25]。

体循环动脉压升高、左心房和肺动脉静水压升高，最终导致肺水肿，这是由于下丘脑或脊髓损伤引起的交感神经活动（尤其是α肾上腺素能）高峰所致^[30]。颅内压(ICP)突然升高或脑血流量减少会引发交感神经兴奋过度^[31]。    

急性呼吸窘迫综合征

在脑损伤患者中，ARDS的发病率较高^[4]，这影响了所有脑损伤患者的发病率和死亡率，当其在TBI后出现时，住院死亡率增加至原来的3倍。已经确定了ARDS发展的危险因素。首先，初始脑损伤的严重程度，以低GCS和首次颅脑CT异常（中线位移和脑水肿）为特征；其次，据报道，诱发高血压、血管活性药物的使用和药物滥用史是严重TBI中ARDS的独立因素。同样，还有一般危险因素，例如男性、年轻、种族；以及慢性动脉高血压、糖尿病、慢性阻塞性肺病、脓毒症发展、心血管、肾脏和血液学功能障碍病史^[15,32]。另一方面，多年来已确定ARDS的分布具有双峰特征，即在开始机械通气后第2天或第3天出现早期峰值，在开始通气后第8天或第9天出现后期峰值，这通常与肺炎有关^[4]。

呼吸机相关性肺炎 

VAP是指在接受侵入性MV治疗至少48小时的患者中发生的肺实质感染。目前，这种病症仍然是需要接受侵入性MV治疗的患者中最常见的感染之一，尽管微生物学工具和流行病学取得了最新进展，但诊断标准仍然存在争议^[33]。MV是一种有效的危重患者救命干预方法。因此，它被广泛用于重症监护病房 (ICU)。这种策略允许供应氧气和消除二氧化碳 (CO2)，同时严格控制PaO2和PaCO2。MV的主要目的是预防继发性脑缺氧，逐步获得积极的神经系统结果。然而，长时间MV会增加感染和各种并发症的风险^[4]。

据报道，患有呼吸机相关性肺炎 (VAP) 患者的通气时间和ICU住院时间明显长于未出现呼吸机相关性肺炎 (VAP) 的患者。埃及的一项研究发现，呼吸机相关性肺炎 (VAP) 的发病率从接受1天呼吸机治疗的患者的5%上升到接受30天呼吸机治疗的患者的65%^[34]。必须建立人工气道才能进行机械通气 (MV)，这会改变呼吸道黏膜的防御功能，并降低吞咽能力和纤毛清除能力。随后，细菌可以直接进入下呼吸道，或穿过气管导管壁和气道之间的间隙，开始感染过程^[35]。

由于意识水平下降、微小误吸甚至大量误吸，VAP在神经系统患者中很常见。脑损伤患者发生VAP的主要危险因素是多次输血、年龄、肥胖、糖尿病、免疫抑制状态、慢性肺部疾病和使用巴比妥类药物。此外，镇静、使用肌肉松弛剂、先前抗生素治疗以及MV期间未采用倾斜体位会增加发生VAP的风险^[4]。2015年在塞尔维亚进行的一项研究显示，严重TBI患者的VAP发病率高达49.7%，远高于无 TBI 的VAP平均发病率^[36]。    

引起呼吸机相关性肺炎(VAP)的微生物随MV持续时间、ICU住院时间、之前是否长期或不负责任地使用抗菌药物、当地微生物流行情况以及特定ICU中是否出现任何潜在流行现象而有所不同。VAP中最常见的革兰氏阴性菌是铜绿假单胞菌、大肠杆菌、肺炎克雷伯菌和不动杆菌属，而金黄色葡萄球菌是主要的革兰氏阳性微生物，是重度TBI患者VAP中最常见的病原体^[37,38]。

一般而言，人们认识到，在既往健康、未接受或未定期接受抗生素治疗或抗生素治疗不足的患者中，住院前4天内发生的VAP通常与正常的口咽菌群有关。另一方面，在住院至少5天后出现VAP临床特征且存在其风险因素的患者中，其感染更可能是由多重耐药 (MDR) 病原体引起的。然而，在早发性VAP中可以分离出MDR病原体，主要是在存在某些风险因素的情况下，例如在之前90天内接触过抗生素^[39,40]。

  从肺到大脑的生理病理学

    由于外周神经系统和中枢神经系统^[9]之间有大量的沟通通路，肺损伤或病理影响适当的氧合，可以通过各种途径导致神经水平的改变，如记忆问题、定向障碍、认知和语言改变^[41]。在这些途径中，我们发现有三个是基本的：体液、神经和细胞。第一种途径包括肺中单核细胞或巨噬细胞的聚集，从而增加炎症介质的水平，从而可以通过体液途径直接到达中枢神经系统。神经通路是指大脑和孤立核通过迷走神经通路的传入之间存在联系。最后，细胞通路直接受肺部肿瘤坏死因子的释放调控，刺激大脑水平单核细胞趋化蛋白-1的释放，增加活化单核细胞在中枢神经系统和周围神经系统水平的聚集^[9]。

脑组织缺氧

低氧血症是长期认知障碍发展的一个潜在危险因素。较低的PaO2值与一般的认知障碍和执行功能障碍相关。长期的神经心理损伤在ALI^[42]的幸存者中很常见。尽管导致神经系统改变的连接或整合机制尚未被广泛了解，但一些实验研究试图解释肺损伤导致神经系统障碍的机制，并揭示低氧血症在这些变化中的作用。Fries等学者^[43]在2005年的14头猪的实验研究，诱导低氧血症两组，重复肺灌洗（肺损伤组）或减少吸入氧组（仅低氧组），得出相同程度的低氧血症的灌洗模型导致更大的脑损伤，评估S-100蛋白质和组织病理学结果相比，低氧血症诱导减少吸入氧分数。这表明ALI可导致独立于低氧血症^[43]的神经病理改变   

Bickenbach等人^[44]也研究了ALI和缺氧对猪神经系统预后的影响，在他们的研究中，结果证明ALI后的神经认知损伤似乎是由于更明显的炎症反应和复杂的MV，然而这些变化仅导致海马CA1区血管周围炎症的组织病理学发生轻微改变，而组间的尾状核和壳核无显著差异^[44]。

肺损伤后神经功能恶化的机制尚不清楚，可能包括缺氧、MV及其随后的炎症反应的影响^[44]。2021年的一项系统综述显示，MV与急性认知障碍之间存在关联，论文显示MV后存在急性认知障碍，描述了MV持续时间较长的受试者出现更大的神经炎症和较低的认知得分^[45]。另一方面，Kamuf等人发现ARDS患者可能会经历长时间的缺氧，这导致了他们可能会发展成类似于在伴随缺氧的其他疾病中观察到的脑损伤和萎缩的假设^[46-47]。

创伤性脑损伤中的脑肺相互作用研究关注早期ARDS的神经炎症损伤潜力，提示肺损伤发生后6小时内炎症细胞因子表达增加，但没有组织病理损伤的迹象^[47]。缺氧条件下脑-肺关系变化的机制可以通过特定的信号通路来解释。其中一些通路已经在动物模型中建立，如在裸鼹鼠-大鼠缺氧模型中，缺氧改变了哺乳动物雷帕霉素靶蛋白通路，这与肺和大脑中核糖体蛋白生物合成机制活性的普遍降低相关^[48]。

高颅压

在脑损伤患者中，特别是重症监护患者，随着PaCO2的升高，对呼吸功能有严重的损害。这直接导致脑动脉血管舒张，随后脑血容量增加，如果颅内顺应性降低，可能导致颅内压升高^[22]。此外，PaO2和PaCO2也会随着MV和呼气末正压（PEEP）的变化而变化，从而通过增加胸膜压和减少静脉回流而提高颅内压^[49]。.颅内高压和ARDS被认为是独立的病理实体，但最近的研究结果表明，它们都相互作用，并实际上相互触发。一项对机械通气猪的研究发现，ARDS诱导全身炎症反应，细胞因子和中性粒细胞计数异常升高，对大脑有有害影响，并与颅内压协同作用^[50]。