5月在研小分子药物追踪及部分分子实体合成路线（May 2024）

在研小分子药物追踪（May 2024）

近期，猎药人网站（drughunter.com）发布了2024年5月月度小分子榜单，让我们来一起看看5月份都有哪些有潜力的小分子会成为药物。

在2024年5月，阿斯利康报告了他们口服小分子PCSK9抑制剂的积极I期临床试验结果。PMV制药的潜在首创p53 Y220C激活剂和强生的特异性OX2R（orexin-2受体）拮抗剂，也取得了积极的III期临床试验结果，成为本月的亮点。5月份还发现了其他值得注意的分子，包括SiteOne Therapeutics的石房蛤毒素衍生的NaV1.7抑制剂和Biogen的脑渗透性BTK（Bruton酪氨酸激酶）抑制剂。

1. AZD0780 - Dogma Therapeutics发现，由阿斯利康开发用于治疗单用他汀类药物无法控制的血脂异常的口服小分子PCSK9抑制剂。在法国里昂举行的2024年欧洲动脉粥样硬化学会大会上，展示了积极的I期试验结果（NCT05787002），在未治疗的高胆固醇血症参与者中，与罗苏伐他汀治疗相比，LDL-C水平显著降低了52%，从基线总共降低了78%，并且没有报告严重不良事件。AZD0780今年早些时候在血脂异常患者中进入了II期（NCT06173570）试验。尽管阿斯利康正在追赶默克的MK-0616，即2023年“年度分子”，但业界正在密切关注这些口服PCSK9抑制剂在临床上的差异化表现。
2. rezatapopt - PMV制药设计的首创口服小分子，通过选择性结合p53 Y220C突变蛋白来重新激活p53，从而恢复野生型p53肿瘤抑制功能。FDA已授予rezatapopt快速通道指定，用于治疗携带p53 Y220C突变的局部晚期或转移性实体瘤患者。rezatapopt目前正在II期试验（NCT04585750）中单独评估，并与pembrolizumab联合用于含有TP53 Y220C突变的晚期实体瘤患者。
3. sonrotoclax (BGB-11417) - 来自百济神州的一种强效、选择性、口服生物可利用的野生型和Bcl-2 G101V突变体抑制剂，与Bcl-xL相比具有显著的选择性。从美国首个批准的Bcl-2抑制剂venetoclax开始进行综合结构优化研究，得到了具有苯基吡咯烷片段的临床候选药物，该片段用于浅层和广泛的P2口袋相互作用，以及用于增强结合的刚性7-azaspiro[3.5]nonane连接体。目前正在作为单药和联合治疗进行II/III期临床评估，与venetoclax相比，BGB-11417显示出更优越的体外活性和体内疗效。
   
4. BMS-986308 - 由百时美施贵宝发现并正在开发的强效且口服生物可利用的ROMK（肾外髓钾）抑制剂，作为心力衰竭患者的利尿剂。BMS-986308在体积负荷大的大鼠利尿模型中显示出有效性，展现了有希望的临床前概况，并已进入健康参与者的I期试验（NCT04763226）。
5. seltorexant - 强生公司的潜在首创口服选择性OX2R（orexin-2受体）拮抗剂，在关键III期（NCT04532749）研究中，针对伴有失眠症状的重度抑郁症（MDD）患者，满足了所有主要和次要终点。如果获得批准，seltorexant将成为首个特别针对同时患有失眠的MDD患者的药物。
6. KSQ-4279 (RO7623066) - 一种口服选择性USP1（泛素特异性蛋白酶）抑制剂，与众所周知的工具化合物ML323结合在同一隐秘位点，但以微妙不同的方式破坏蛋白质结构。2023年，KSQ Therapeutics与罗氏达成了全球许可和合作协议，推进KSQ-4279进入I期试验（NCT05932862），用于治疗晚期实体瘤患者。值得注意的是，在5月，Tango宣布由于在服用超过八周的患者中观察到3/4级肝功能异常，他们停止了结构相关的临床USP1抑制剂TNG348。
7. cadazolid - Idorsia开发的口服首创喹诺酮类抗生素，是一种强效的_艰难梭菌_蛋白质合成抑制剂，于2017年进入III期试验（NCT03105479），但此后已被终止。
8. BIIB129 - Biogen发现的口服脑渗透性靶向共价BTK抑制剂，具有独特的结合模式，负责高激酶选择性。在临床前，BIIB129在CNS B细胞增殖的疾病相关体内模型中显示出疗效，并表现出适合临床开发的免疫调节治疗MS（多发性硬化症）的清洁安全概况。

   

9. ST-2560 - SiteOne Therapeutics的强效、选择性和状态独立的NaV1.7抑制剂，源自天然NaV1.7抑制剂石房蛤毒素，作为潜在的非阿片类镇痛药。虽然ST-2560具有抗伤害作用，但根据测量的血液动力学参数，它似乎也影响心血管系统。在2024年春季ACS会议上，SiteOne的联合创始人John Mulcahy披露了ST-2560（“化合物6”）的发现和优化。查看我们关于电压门控钠通道的历史、目标验证和竞争格局的完整系列，了解更多信息。
10. ifebemtinib - 勃林格殷格翰发现的高度选择性、口服生物可利用的FAX（焦点粘附激酶）抑制剂，由InxMed开发，与临床上的广泛治疗方式协同。在2024年芝加哥年度ASCO会议上提出的正在进行的Ib/II期试验（NCT06166836）的中期分析显示，ifebemtinib与KRAS G12C抑制剂garsorasib联合使用，在携带KRAS G12C突变的局部晚期或转移性实体瘤患者中，总体反应率达到90.3%，疾病控制率达到96.8%。

查尔斯·科尔对Biogen的BIIB129的评论

在继续追求BTK抑制作为肿瘤学和自身免疫指征的潜在治疗选择的过程中，该领域已经产生了几种靶向共价抑制剂（例如，ibrutinib、acalabrutinib、tolebrutinib）、非共价抑制剂（例如，pirtobrutinib、fenebrutinib、BMS-986142）甚至降解剂（例如，NX-2127）。尽管竞争环境拥挤，Biogen声称仍然有另一个竞争者的空间。他们强调，大多数其他批准的药物或临床候选药物表现出对CNS药物的次优资料。因此，他们的运动专注于产生一种具有改进CNS渗透性的分子，希望在减少剂量身体负担的同时提高疗效。在先导化合物到候选阶段，作者决定采取最小设计方法，只提出并追求具有铰链结合区、共价弹头和两者之间的sp3富集连接体的化合物。虽然进入守门人或H3区域可能提供效力上的改进，但人们担心分子重量的增加和/或亲脂性的增加会对大脑渗透性产生负面影响。相反，在确定吡唑吡啶核心后，作者将注意力放在优化sp3连接体上，以推动效力并改善ADME。最终，这个连接体证明是他们成功的关键。他们不仅能够通过改变环大小和取代来改善清除率，而且许多有前途的连接体在弹头的羰基和Asn484之间引入了额外的氢键。作者推测这种极性相互作用是与其他值得注意的BTK抑制剂相比强激酶选择性的原因。通过这些努力，他们确定了BIIB192，该化合物在啮齿动物中显示出改善的效力、跨物种PK和大脑暴露。凭借证明CNS中B细胞和小胶质细胞活性抑制的IVIVC数据、良好的激酶选择性和出色的临床前毒理学，Biogen可能已经找到了一种区分自己与市场上和临床中的众多候选者的方法。