失眠的药物治疗（最新版）

秋原劲草 2024-06-19 发布于四川

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一失眠的药物治疗

（一）苯二氮䓬受体激动剂BZRAs

1.BZDs：

国内常用于治疗失眠的BZDs还包括艾司唑仑、阿普唑仑、劳拉西泮、地西泮、奥沙西泮、氯硝西泮，其中艾司唑仑是美国食品药品监督管理局（FDA）唯一批准用于失眠治疗的 BZDs。

肝肾功能损害、重症肌无力、路易体痴呆、中重度阻塞性睡眠呼吸暂停（obstructive sleep apnea，OSA）患者禁用BZDs（A级证据I级推荐)

2.non⁃BZDs：

主要包括唑吡坦、扎来普隆、右佐匹克隆和佐匹克隆。扎来普隆半衰期小于1h，适用于治疗入睡困难。唑吡坦半衰期小于 0.7~3.5 h，能够快速诱导睡眠，治疗入睡困难和睡眠维持障碍，使用时应防护跌倒及异态睡眠的发生。

右佐匹克隆和佐匹克隆半衰期小于 6 h，比唑吡坦有更好的睡眠维持作用。长期应用时，扎来普隆对认知和心理运动的影响少于唑吡坦和佐匹克隆。

non⁃BZDs 与 BZDs 催眠疗效类似,但是药物依赖的风险较传统 BZDs 低。由于non⁃BZDs 半衰期相对较短，次日残余效应低，一般不产生日间困倦，因此 non⁃BZDs 治疗失眠安全、有效，无严重药物不良反应（A级证据，I级推荐）

3.新型苯二氮䓬受体激动剂地达西尼：

为γ⁃氨基丁酸 A 型（GABAA）受体的部分正向别构调节剂，选择性作用于 α1亚基，部分激动 GABAA受体。地达西尼达峰时间约1h，半衰期约4h，适用于入睡困难和睡眠维持困难，可以改善日间疲劳，不影响日间功能。地达西尼治疗失眠的研究结果显示，其能缩短入睡时间和增加总睡眠时间，增加N2 期睡眠，改善日间思睡。（短期应用 A 级证据，I级推荐)

（二）双食欲素受体拮抗剂

目前已经进入临床的3 种双重食欲素受体拮抗剂DORA药物包括：苏沃雷生、莱博雷生和达利雷生。DORA 能显著改善患者的主观入睡时间、总睡眠时间、延长快速眼球运动 REM睡眠持续时间，改善睡眠结构和睡眠质量。DORA无次日残留，对认知及呼吸影响小，均可应用于有轻中度慢性阻塞性肺病COPD和阻塞性睡眠呼吸暂停综合征OSAS的失眠患者。

1 苏沃雷生剂量为 10 mg或 20 mg，睡前口服，达峰时间一般为 2.0~3.5 h，半衰期为 12~15 h其主要的不良反应是次日日间思睡。苏沃雷生可治疗阿尔茨海默病患者的失眠及急性脑卒中患者的主观失眠，不引起谵妄（B 级证据，Ⅰ级推荐

2 莱博雷生剂量为 5 mg或 10 mg，达峰时间一般为1~3 h，半衰期为17~19 h。莱博雷生可以明显提高睡眠效率，缩短睡眠潜伏期和失眠患者的睡眠后觉醒时间，安全性和耐受性良好（A 级证据，Ⅰ级推荐）

3 达利雷生剂量为 25 mg 或 50 mg，睡前 30 min口服，达峰时间一般为1~2 h，半衰期为8 h，常用剂量为 50 mg，特殊人群每日 25 mg。50 mg 达利雷生可改善夜间睡眠和日间功能，日间思睡发生比例低（A级证据，Ⅰ级推荐）

（三）褪黑素和褪黑素受体激动剂

褪黑素仅用于昼夜节律失调型睡眠觉醒障碍，如昼夜节律延迟综合征及时差变化所致失眠的短期应用，不建议作为常规药物治疗失眠。褪黑素缓释片（2 mg）在欧洲被批准用于55岁以上中老年人群失眠的治疗（B级证据，Ⅰ级推荐）常用给药方法和剂量是入睡时间前的2~3 h服用0.3~5.0 mg。

用于昼夜节律失调所致的以入睡困难为主要表现的失眠（A 级证据，Ⅱ级推荐）褪黑素受体激动剂无依赖性及成瘾性、无戒断症状及无呼吸抑制作用，次日残留作用少，适合用于合并存在睡眠呼吸障碍及 COPD 的失眠患者。

特斯美尔通是唯一一个被美国 FDA 批准用于非 24 h 昼夜节律睡眠障碍治疗的药物。阿戈美拉汀（agomelatine）同时具有激动褪黑素受体作用及 5⁃羟色胺2C受体拮抗作用，可改善患者的入睡困难等症状，缩短睡眠潜伏期，改善睡眠效率，增加N3期睡眠，无药物依赖性且同时有抗抑郁的作用，尤其适用于失眠合并抑郁情绪的患者，但乙型肝炎/丙型肝炎病毒携带者、肝功能损害者禁用（B 级证据，Ⅱ级推荐）

（四）抗组胺H1受体药物

抗组胺H1受体药物，可穿过血脑屏障，与脑部的 H1 受体结合，作为非处方药物用于妊娠呕吐的治疗，通过对中枢神经活动的抑制起到镇静催眠作用，也可改善妊娠患者的失眠，应慎用于重症肌无力及青光眼的患者，可能加重谵妄，甚至增加死亡率。

多西拉敏：乙醇胺类的H1抗组胺药，具有镇静作用，可缩短睡眠潜伏期，用于急性失眠的治疗。推荐剂量为7.5~25.0 mg，达峰时间为2 h，半衰期约10 h。多西拉敏作为非处方药，对孕早期妇女进行的充分严格的对照研究中未见其对胎儿产生损害，因此可以在妊娠期使用（B级证据，Ⅰ级推荐）。苯海拉明：为乙醇胺的衍生物。苯海拉明作为非处方H1抗组胺药，用于妊娠呕吐的治疗，也可改善妊娠患者的失眠，推荐剂量为睡前口服25~50 mg（B级证据，Ⅰ级推荐）

（五）具有镇静作用的抗抑郁药物

1.多塞平：小剂量多塞平（3~6 mg/d）空腹服用，因其半衰期受食物影响而明显延迟（B级证据，Ⅰ级推荐）具有明显的抗组胺作用，用于治疗以睡眠维持困难为特征的失眠。可以改善成年和老年慢性失眠患者的睡眠，闭角型青光眼或尿潴留患者慎用。

2.曲唑酮：小剂量曲唑酮（25~150 mg/d），睡前1 h给药，可拮抗 5⁃羟色胺 2A 受体、中枢 α1受体和H1 受体，缩短睡眠潜伏期，减少睡眠中觉醒次数，增加睡眠维持时间，能增加慢波睡眠，从而发挥镇静催眠作用，不会造成白天困倦。曲唑酮可提高患者主观睡眠质量，失眠患者耐受性良好（A 级证据，Ⅱ级推荐）

3.米氮平：米氮平 3.75~15.00 mg 能快速镇静，改善睡眠，增加慢波睡眠，有助于睡眠持续，对REM 睡眠潜伏期及 REM 睡眠持续时间影响较小，适用于浅睡眠增加、早醒及失眠伴焦虑抑郁的患者（C级证据，Ⅱ级推荐）。但可引起或加重 RLS、噩梦，其半衰期长，易出现白天困倦，长期应用易出现锥体外系不良反应

（六）抗抑郁药物与BZRAs联合应用

失眠患者常伴有抑郁焦虑，二者互为因果。选择性 5⁃羟色胺再摄取抑制剂SSRI通过治疗抑郁和焦虑改善失眠，在用药初期可能有激越反应，部分SSRI能够延长睡眠潜伏期，增加睡眠中的觉醒时间，减少睡眠总时间和降低睡眠效率，减少慢波睡眠，增加某些患者的周期性肢体运动，甚至加重失眠。

早期联合应用SSRI、5⁃羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRI）和短效BZRAs（如唑吡坦、佐匹克隆或右佐匹克隆）可快速缓解失眠，提高患者对SSRI、SNRI的依存性。盐酸曲唑酮可以改善睡眠结构和睡眠连续性，和短效BZRAs（如唑吡坦、佐匹克隆或者右佐匹克隆）联合使用提高依存性。多塞平、小剂量米氮平具有镇静作用，一般不需要联用BZRAs类药物（B级证据，Ⅱ级推荐）。

（七）具有镇静作用的抗精神病药

部分抗精神病药物因抗组胺机制而具有镇静作用，如：喹硫平、奥氮平、氯氮平等，这些药物能够增加总睡眠时间、改善睡眠结构、减少睡眠中觉醒时间。考虑到其不良反应，尚缺乏循证医学证据，不建议无精神疾病的失眠患者使用此类药物（D级证据，Ⅰ级推荐）。

在具有镇静作用的抗精神病药物中，首选小剂量喹硫平，其镇静效果较好，安全性高（B级证据，Ⅰ级推荐）

（八）麻醉类药物

右美托咪定是一种 α2 肾上腺素能受体激动剂，能显著改善睡眠效率，增加N2 期睡眠。右美托咪定输注，主要当其他治疗无效时，用于重症、难治性失眠患者的治疗，由麻醉科医师酌情应用。

（九）药物治疗的推荐方案

1 给药方式：镇静催眠药物每晚睡前口服1 次，称为连续治疗。若非每晚服用，比如每周选择数晚服药而不是连续每晚用药则称为间歇治疗。推荐间歇给药治疗的频率为每周 3~5 次，“按需”服用。

苯二氮䓬类和非苯二氮䓬类根据睡眠需求“按需”服药的标准如下：（1）预期入睡困难时，建议就寝前 5~10 min 服用；（2）根据夜间睡眠的需求，上床后 30 min 仍不能入睡时，立即服用；（3））夜间醒来无法再次入睡，且距预期起床时间>5 h，可以服用短半衰期药物；（4）根据次日日间活动的需求于睡前服用。对慢性失眠患者推荐使用 non⁃BZDs 间歇治疗。具有镇静作用的抗抑郁剂和褪黑素受体激动剂于睡前服用。抗抑郁剂一般不采用间歇给药或按需用药的方式。

2.疗程：少数药物，如唑吡坦、右佐匹克隆、雷美替胺具备长期应用的临床证据，但考虑到潜在的成瘾问题，仍建议尽可能短期使用，一般不超过4周，超过4周需重新评估，必要时变更干预方案或者根据患者睡眠改善状况采用间歇治疗。

3.变更药物指征：（1）推荐的治疗剂量无效；（2）产生耐受性；（3）不良反应严重；（4）与治疗其他疾病的药物有相互作用；（5）成瘾的高危人群。

4.终止治疗：当患者感觉能够自我控制睡眠时，可考虑逐渐停药。如失眠与其他疾病（如抑郁症等）或生活事件相关，当病因去除后，应考虑停用镇静催眠药物。需要注意，长期接受失眠药物连续治疗的患者应当避免突然终止药物治疗，否则导致失眠反弹和严重的精神症状。

常用的减量方法包括逐步减少用药量（每 2周减少 1/4）和变更连续治疗为间歇治疗。

5.药物治疗无效时的处理方案：当规范的药物治疗无法获得满意效果时，应将认知行为干预和物理治疗（TES和TMS）作为添加或替代治疗手段。