何为乙型肝炎病毒再激活？如何预防性治疗？

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HBV再激活概述

慢性HBV感染者，其中不乏合并其他疾病者。

这些合并疾病本身及其相关治疗（如肿瘤、风湿免疫病等）均会导致机体免疫功能受损。

任何损害免疫应答的因素均可能改变HBV感染的状态，引发HBV再激活。

一旦发生HBV再激活，不仅会造成肝脏损伤，而且必须中断基础疾病的治疗，即有可能加重原有疾病或延长疗程。

HBV再激活本属于感染科处理范畴，但这类患者往往最先就诊于血液科、肾病科、肿瘤科、风湿免疫科及移植科等非感染病科室，因此，HBV再激活是一个跨学科的临床问题。

HBV再激活定义

HBV再激活定义为：既往非活动性或隐匿性的HBV感染者HBV复制突然增加，通常伴随肝脏损伤，表现为血清转氨酶的升高，有时可出现黄疸。

具体来说，在HBsAg阳性患者中，既往未检测到HBV DNA，但新近检测到HBV DNA或者既往检测到HBV DNA但新近检测到的HBV DNA水平较基线升高10倍或1 lg10的患者可定义为HBV再激活。

隐匿性HBV感染患者再激活定义为：“逆向血清学转换”为HBsAg阳性，即乙型肝炎病毒核心抗体(抗-HBc)阳性且HBsAg阴性患者重新出现HBsAg阳性。

HBV再激活机制

大多数乙型肝炎的康复并不代表HBV的完全消除。

即使在HBsAg(-)/抗-HBc( )患者中，HBV还可以在大部分肝脏或外周血单核细胞中复制。

HBV共价闭合环状DNA(cccDNA)的长期存在，意味着一旦感染HBV就可能持续一生。

尽管HBV再激活发生的确切机制尚不清楚，但普遍认为起始因素是机体失去对病毒复制的免疫控制。

当给予免疫抑制剂或化疗药物时，淋巴细胞功能被抑制，细胞因子产生减少。

由此，HBV复制增加，感染的肝细胞表面病毒蛋白表达增加。细胞毒性T细胞识别表达病毒蛋白的肝细胞，并引起不同程度的肝细胞损伤和坏死，发生HBV再激活。

而在癌症化疗停止后或给药周期间，淋巴细胞功能改善，免疫系统重建。

HBV再激活的过程

第一阶段：

使用免疫抑制剂或化疗药物后，免疫系统功能受到抑制，导致HBV DNA复制增加，感染更多的肝细胞。

第二阶段：

当治疗结束或撤药后，细胞免疫开始恢复，并开始攻击被病毒感染的肝细胞，造成肝细胞损伤，继而出现乏力、黄疸等症状。

但需要注意的是，这一过程中HBV DNA水平可能出现下降。在HBV再激活过程中，HBV DNA和ALT可同时升高，也可先有HBV DNA升高，而待ALT升高时HBV DNA载量已经降低。

第三阶段：

恢复阶段，肝功能损伤可自行恢复，或在停用免疫抑制剂或加用抗病毒药后，ALT和HBV DNA水平均下降甚至低于检测下限。

但以上三个阶段并非独立的，也并非每位患者均经历这三个阶段。

HBV再激活的临床表现

HBV再激活可对人体造成不同程度的危害，临床表现差异较大，轻者无症状，部分出现典型的肝炎症状，包括疲乏、黄疸、腹腔积液、肝性脑病和凝血功能紊乱，重者可出现暴发性肝衰竭，甚至死亡。

大约20％-50％的HBsAg阳性、抗-HBc阳性肿瘤患者，8％-18％的HBsAg阴性、抗-HBc阳性肿瘤患者，在抗肿瘤治疗后发生HBV再激活。

HBV再激活危险度分层

总体来说，与再激活相关的危险因素包括宿主因素、病毒因素和药物因素。

如：使用生物制剂、糖皮质激素，基线高病毒载量以及HBV表面抗原阳性等。

由于不同血清学表现及处于不同危险因素的患者HBV再激活率不同，因而进行危险度分层并采取相应的预防措施，才能有效降低HBV再激活的风险。

不同免疫抑制药物引起HBsAg阳性患者及HBV隐性感染者HBV再激活的风

险。

HBV再激活的筛查 

所有接受化学治疗或免疫抑制剂治疗的患者，起始治疗前应常规筛查HBsAg、抗-HBc。

HBV再激活的预防

预防性抗病毒治疗可以明显降低乙型肝炎再激活发生率。

HBsAg阳性者：应尽早在开始使用免疫抑制剂及化学治疗药物之前(通常为1周)或最迟与之同时应用NAs抗病毒治疗。

HBsAg阴性、抗-HBc阳性患者：

• 若HBV DNA阳性，也需要进行预防性抗病毒治疗；

• 若HBV DNA阴性，可每1-3个月监测ALT水平、HBV DNA和HBsAg，一旦HBV DNA或HBsAg转为阳性，应立即启动抗病毒治疗。

HBsAg阴性、抗-HBc阳性者：

若使用B细胞单克隆抗体或进行造血干细胞移植，HBV再激活风险高，建议预防性使用抗病毒药物治疗。

HBV再激活的预防药物方案、疗程

建议选用强效低耐药的恩替卡韦、TDF或TAF治疗。

处于免疫耐受和免疫控制状态的慢性HBV感染患者，或HBsAg阴性、抗HBc阳性、需要采用NAs预防治疗的患者，在化学治疗和免疫抑制剂治疗结束后，应继续恩替卡韦、TDF或TAF治疗6-12个月。

对于应用B细胞单克隆抗体或进行造血干细胞移植患者，在免疫抑制治疗结束至少18个月后方可考虑停用NAs。

NAs停用后可能会出现HBV复发，甚至病情恶化，应随访12个月，期间每1-3个月监测HBV DNA。

激活后治疗

一旦发现HBV再激活，应立即停止正在进行的化疗或免疫抑制治疗并开始抗病毒治疗，药物应选用高耐药屏障的抗病毒药物（不推荐拉米夫定）。

已经证实，治疗过程中ALT和HBV DNA载量升高后采用补救性治疗并不能阻止肝功能衰竭的进展。

一旦发生肝功能衰竭，建议进行肝移植，但考虑到患者的基础疾病，肝移植的效果并不明确。