哪些人易患恶性肿瘤？《科学》研究提出全新角度，揭示影响癌症发生的遗传因素

导 语

这一发现挑战了长期以来对癌症起源的观点，即认为大多数癌症是体细胞在数千万次分裂过程中不断累积随机发生的突变而产生的结果。

同一类型的肿瘤，不同患者的治疗难度和预后有巨大差异，由于肿瘤的分子特征不一样，每个患者适合的治疗方法、复发转移的风险都不相同。

以女性中最高发的癌症——乳腺癌为例，人表皮生长因子受体2（HER2）阳性乳腺癌相比于HER2阴性乳腺癌就更具侵袭性，患者预后更差；而常被称为“最毒”乳腺癌的三阴性乳腺癌，即HER2阴性、雌激素受体（ER）阴性、孕激素受体（PR）阴性的乳腺癌亚型，对内分泌治疗不敏感，术后易复发转移，缺乏有效治疗靶点，是公认的最难治疗的乳腺癌亚型。

在过去几十年的研究中，肿瘤学科学家找到了几个关键基因，当检测到这几个基因具有特定突变时，预示着未来会有较高的可能性发生癌症。最为人熟知的一个例子就是乳腺癌易感基因BRCA，该基因的两个成员（BRCA1和BRCA2）有缺陷时，个体患乳腺癌的可能性大大增加。

但除了少数几个像BRCA、TP53这样的重大癌症风险基因外，遗传因素如何决定癌症的发生和发展依然是未知数，要通过一个健康人的遗传信息来预测其未来十年、二十年内是否会患癌、癌症的恶性程度高低，几乎是不可能的。相反，大多数恶性肿瘤被认为是细胞分裂过程中出现随机错误不断累积而导致，或者说是纯粹的“运气不好”。

然而在《科学》期刊的最新一期中，来自斯坦福大学医学院的科研人员对决定癌症的遗传因素有了全新的认识。

这篇论文发现，从出生时的基因序列中就可以“预测”几十年后的体细胞是否可能演变为新的癌细胞，因为有一些序列决定了具有潜在致癌突变的细胞日后的命运：是会被免疫系统识别并清除，还是能避开免疫系统的监视发生癌变。这一发现挑战了长期以来对癌症起源的观点，即认为大多数癌症是体细胞在数千万次分裂过程中不断累积随机发生的突变而产生的结果。

科学家们在这项研究中提出了一个新的概念：种系表位负担（germline epitope burden，简称GEB）。种系基因组就是从父母那里遗传到的基因序列。表位是人类白细胞抗原（HLA）分子上呈现给T细胞受体识别的特定部位，它们会引起免疫应答反应，由多个不同的HLA等位基因编码。

为了易于理解，研究人员用首饰打了一个比方：高GEB的细胞具有大量高识别度的HLA抗原表位，就好像带了好几副招摇的宝石耳环，很容易吸引T细胞的注意；相反，低GEB细胞具有低调的表位，就好像只带了一对基础款的银耳钉。研究人员推测，在这两种情况下，由于免疫系统对它们的警觉性不同，细胞内的癌基因如果要做一些出格的事，难度也是不同的。

癌基因在正常状态下是刺激细胞正常生长所必需的，只有发生突变时才会使细胞不受控制地增殖，最后导致癌变。而突变的癌基因往往以正常基因的多个拷贝的形式出现，发生所谓的癌基因扩增现象，也就是前面所指的“出格的事”。

▲由于种系基因组和HLA等位基因的不同，同一个目标癌基因发生基因扩增时被免疫系统识别的可能性不同（图片来源：参考资料[1]）

为了验证这一推测，研究人员以乳腺癌为例，对近6000例患者的病变样本和正常组织的测序数据展开了分析，检查肿瘤亚型与患者的种系癌基因序列的关系。在机器学习的辅助下，研究人员深入分析了病变中出现的体细胞突变类型，并据此将乳腺癌分成了预后和复发风险各不相同的11个亚型，其中4个亚型（如三阴性乳腺癌）的转移复发可能性显著大于其他亚型。

和猜测一致，他们发现，遗传了突变癌基因且GEB高的人，罹患与该癌基因扩增相关的乳腺癌亚型的可能性要低于GEB低的人。

不过，研究人员还有意外的发现：尽管具有高GEB的肿瘤更容易在发展早期被识别和消灭，可一旦侥幸躲过免疫细胞的攻击，它们往往发展得更具侵袭性，预后也比那些低GEB的同类癌症要更差，更容易转移，并且表现出淋巴细胞耗竭的微环境。

换句话说，在浸润前乳腺肿瘤中，高GEB具有保护作用；但已经获得体细胞扩增的肿瘤在进展过程中，高GEB肿瘤更难消灭。

▲种系基因介导的免疫编辑塑造了癌症亚型和转移倾向（图片来源：参考资料[1]）

研究人员总结说：“我们发现，肿瘤的发生路径受到遗传因素和免疫性的制约。”根据肿瘤起源的新发现，研究人员提出，将来可以通过简单的血液样本检测一个人的种系基因组特征，来预测一个健康人的患癌风险，以及识别治疗干预的最佳时机，并基于细分的亚型来指导癌症患者采用什么样的治疗决策和监测复发。

参考资料：

[1] Kathleen E. Houlahan et al., (2024) Germline-mediated immunoediting sculpts breast cancer subtypes and metastatic proclivity. Science Doi: https:///10.1126/science.adh8697

[2] Nicola Waddell & Venkateswar Addala (2024) Germline variants alter immune surveillance. Science Doi: 10.1126/science.adp7370

[3] Gene variants foretell the biology of future breast cancers in Stanford Medicine study. Retrieved May 30, 2024 from https://www./news-releases/1045675

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