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随着药物制剂技术的不断进步，在糖尿病药物治疗领域，近年来涌现出的降糖新药也越来越多了，特别是一些超长效的降糖药物，例如以司格美鲁肽，替尔泊肽等为代表的GLP-1受体激动剂类药物，很多都实现了每周皮下注射一次，就能够达到平稳降糖效果的作用，这样的周制剂药物，大大提高了患者用药的依从性，为糖尿病的降糖药物治疗带来了更多的便捷新选择。 除了注射给药，口服降糖药中，有没有这样的“超长效药物”呢？其实也是有的，这类药物目前主要以DPP-4（二肽基肽酶-4）抑制剂类药物为代表，目前在日本上市的曲格列汀，奥格列汀等药物，都是每周给药的“口服周制剂”，但可惜的是，这些药物目前在国内都还没有上市。 现在好消息来了，6月25日，由我国自主研发的国产1.1类创新药——考格列汀已经获得了国家药监局的上市批准，这个药物比起每周给药的曲格列汀等药物是更长效的药物，实现了双周给药，每月只需服用2次，就能够实现平稳的降糖效果！ DPP4抑制剂类药物是降糖药领域的一类重要药物，该药物的作用机理是通过抑制肠道相关酶的活性，从而减少胰高血糖素样肽-1（GLP-1）以及促胰岛素分泌多肽（GIP）的分解灭活，从而提高内源性的GLP-1及GIP的水平，能够在血糖升高时促进胰岛β细胞分泌释放胰岛素，还能够抑制胰岛α细胞的胰高血糖素分泌，从而达到降低血糖的作用。  相比其他的促进胰岛素分泌的降糖药，例如磺脲类胰岛素促泌剂等，DPP4抑制剂最大的特点是安全性更高，这类药物对于胰岛素分泌的调节和对血糖的降低作用，是具有葡萄糖依赖性的，也就是说血糖升高超出正常范围时，药物作用才会体现出来，当血糖处于正常范围时，这类药物就不会起效，因此，此类药物导致低血糖的风险是极低的。 这样一种葡萄糖依赖性的降糖作用，对于中国的2型糖尿病患者来说，特别有意义，中国2型糖尿病患者的发病机理主要与β细胞功能下降有关，而DPP-4抑制剂类药物通过调节肠道促胰岛素激素水平来激活胰岛素分泌，能够使胰岛β细胞在需要的时候被激活，在血糖正常的时候保持正常功能，不会被过度使用，相关研究发现，DPP4抑制剂类药物不论是单药治疗还是联合用药，均能够显著改善胰岛β细胞功能。 此次获批上市的超长效双周制剂——考格列汀，其降糖作用机理，用药安全性以及胰岛保护功能方面，与其他同类DPP4抑制剂的作用都是类似的，但相比其他DPP4抑制剂，它也有着独特的优势和特点。  首先从药物结构上来说，考格列汀的超长效作用也来自于其独特的化学结构，该药物相比每周服用一次的DPP4抑制剂类药物，在其化学结构上引入了一个小基团，这个基团半径小，亲脂性好，能够增强药物的渗透性，从而提高药物的代谢稳定性，进而实现了药物疗效和作用时间的双重提高。 之所以考格列汀能够实现双周给药，与药物独特结构下在人体代谢中的超长时间有关系，临床试验数据显示考格列汀在人体中的药物半衰期长达131.5小时，这样的长期有效性，保证了药物在人体内的有效血药浓度，从而实现了两周给药一次的“超长待机”作用。 有些朋友可能说了，即使药物半衰期达到了131小时，也不过才6天多一点，这个药物能实现两周给药平稳降糖的作用吗？实际上，除了超长的半衰期之外，该药物还有持久的DPP4抑制作用，两周给药一次的给药方式服用后，考格列汀在两周对于DPP4的抑制率均在80%以上，其中10mg剂量的抑制率达到了83.8%，25mg剂量和50mg剂量的抑制率分别达到了85.9和92.5%，这个数据与单周给药的曲格列汀等药物类似。 两周给药一次，考格列汀的降糖效果如何呢？三期临床数据显示，考格列汀单药治疗24周，受试者的糖化血红蛋白水平下降了0.96%，显著优于安慰剂组（只有0.33%），如果联合二甲双胍治疗，考格列汀联合二甲双胍组24周时，糖化血红蛋白水平降幅接近1%，与每日服用的利格列汀与二甲双胍联合给药的降糖效果一致。 因此，即使是每月吃两次，考格列汀同样能够实现平稳高效的降糖效果，其降糖作用与单日给药的DPP4抑制剂类相比并不弱，但用药周期的大幅延长对于糖尿病患者来说，大大提高了用药的便捷性。 在用药安全性方面，考格列汀在三期临床试验中也显示出了良好的安全性，首先该药物在单药治疗和联合二甲双胍治疗过程中，低血糖发生率很低，是一种对于有低血糖风险的糖尿病患者非常友好的药物，对于体重影响方面，该药物对体重基本没有影响。 对于肝肾功能受损患者的安全性方面，该药物对于肝药酶没有影响，药物与其他合用药物的药物相互作用风险较小，同时对于轻度肝功能损伤的患者，药物的暴露水平不会上升到不安全的范围，因此是可以安全使用的；对于肾功能不全患者来说，考格列汀即使在终末期肾病患者中的血浆考格列汀暴露量也没有显著增加，因此，对于肾功能不全的患者来说，考格列汀无需调整剂量。 总而言之，这种新型的超长效的新型降糖药考格列汀的上市，为我国2型糖尿病患者的降糖药物治疗带来了新选择，只要是胰岛功能尚存，对于消瘦型的糖尿病患者，老年的糖尿病患者，使用二甲双胍不耐受的患者，考格列汀都可以作为单药治疗或联合用药的新选择，希望这个新型的降糖药能够迅速上市，并以合理的价格惠及更多的中国糖尿病患者。 |
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