【原】【综述】胶质母细胞瘤的彻底变革性的治疗:现代治疗方法的全面概述

《International Journal of Molecular Sciences》杂志2024 年5月 26日在线发表波兰Medical University of Warsaw的Karol Sadowski, Adrianna Jażdżewska , Jan Kozłowski,等撰写的《胶质母细胞瘤的彻底变革性的治疗:现代治疗方法的全面概述。Revolutionizing Glioblastoma Treatment: A Comprehensive Overview of Modern Therapeutic Approaches》（doi: 10.3390/ijms25115774.）。

胶质母细胞瘤是中枢神经系统最危险的肿瘤之一，至今仍不能完全治愈。我们仍然主要依靠标准的治疗方法，包括化疗、放疗和各种组合的手术。然而，技术的进步，特别是生物技术的进步，使新的、更精确的治疗方法得以引入。这些方法更加个性化，针对肿瘤发展的特定阶段或特定细胞群。神经胶质瘤的治疗是我们看到越来越多的个性化医疗的领域之一。在这篇文章中，我们试图描述关于使用现代疗法治疗胶质母细胞瘤的知识现状和主要问题。

胶质母细胞瘤是成人中最常见的恶性原发性脑肿瘤，平均生存期为12.1 - 14.6个月。标准的治疗，结合手术、放疗和化疗，并不像我们希望的那样有效。然而，由于生物技术的快速发展，目前的可能性不再局限于标准疗法。新的方法通过靶向单个细胞和抗原来克服癌症，从而实现更精确的方法。对于胶质母细胞瘤的治疗，新方法是指伽玛刀治疗、质子束治疗、肿瘤治疗电场、EGFR和VEGF抑制剂、多种RTKs抑制剂和PI3K途径抑制剂。此外，对免疫系统在肿瘤发生中的作用的日益了解以及识别肿瘤特异性抗原的能力有助于开发针对GBM和免疫细胞的免疫疗法，包括CAR-T细胞、CAR-NK细胞、树突状细胞和免疫检查点抑制剂。所述的每种方法都有其优点和缺点，并面临着诸如血脑屏障的低效穿越性，各种神经系统和全身副作用以及肿瘤的逃逸机制等问题。本工作旨在介绍目前胶质母细胞瘤的现代治疗方法。

1.介绍

胶质瘤是最常见的脑肿瘤之一，占所有病例的30%，约占恶性脑肿瘤的80%。在美国，神经胶质瘤的全球发病率约为每年每10万人中有3-4例。IDH野生型胶质母细胞瘤(GBM)是最常见但具有进袭性（aggressive)的胶质瘤类型，占所有成人型弥漫性胶质瘤的45-50%。患神经胶质瘤的风险随着年龄的增长而增加，大多数患者是在50岁以上被诊断出来的。GBM男性多于女性，性别比例约为1.5:1。遗传危险因素包括遗传性疾病，如Li Fraumeni综合征、Turcot综合征、神经纤维瘤病1型，以及其他几种易致GBM发生的特异性基因突变:TP53、PTEN、EGFR、NF1突变，以及染色体畸变，如7号染色体三体和10号染色体单体。GBM患者的预后仍然很差，中位生存期约为14个月。

GBM的传统治疗方法包括手术切除，放疗(RT)和化疗，通常使用替莫唑胺(TMZ)。这些治疗方法虽然是标准的，但面临着巨大的挑战，特别是由于肿瘤能够广泛渗透到周围脑组织和血脑屏障(BBB)的存在，这限制了许多全身治疗的有效性。此外，GBM的异质性和高复发率给治疗带来了额外的障碍。根据症状发作时间相对于给药时间的不同，RT（放疗）的不良反应通常分为三组:急性、早发性或晚发性。急性效应在治疗开始后不久出现，早期延迟效应在几周到几个月内出现，而晚期延迟效应可能在数月至数年后出现。免疫疗法、分子生物学和技术的发展使得寻找治疗GBM的新疗法成为可能。其中，靶向治疗和个性化医疗方法已引起人们的关注。这些药物包括靶向GBM细胞中特定分子改变的药物，如EGFR、PDGFRA或MGMT基因突变。免疫疗法的创新，如检查点抑制剂、疫苗和过继细胞转移技术，也在探索中。此外，像肿瘤治疗场(TTF)这样的先进技术，一种非侵袭性治疗方式，正在评估其治疗GBM的有效性和安全性。美国、中国、德国、日本、意大利、法国和加拿大在GBM领域的多项临床试验中处于领先地位。具有重要信息的名单已附于补充表S1。本文介绍了一些有针对性的现代治疗GBM的方法，讨论了它们的优点和缺点。

1.1组织病理学

胶质瘤可能起源于神经胶质祖细胞，这些细胞具有相关的亚型，可通过恶性程度和组织学和遗传学方法来区分。由于其肿块占位效应，GBMs经常表现为颅内压升高，在最初诊断时通常表现为非常大，并且可以占据脑叶的很大一部分。大多数脑半球GBMs位于实质内，主要位于白质内。神经外科医生在手术过程中观察到的病理记录一致地将这些肿瘤描述为具有模糊的边界，具有可变颜色的切面。肿瘤外围和中心呈灰色肿块，呈黄色坏死。在福尔马林固定后，GBMs变得碎片化和柔软，在脑组织附近显示灰色到粉红色的边界。某些肿瘤还表现为肉眼可见的含有浑浊液体的囊肿，代表液化坏死的肿瘤物质。GBM表现出广泛的形态变异，反映了其历史术语“多形性胶质母细胞瘤[glioblastoma multiforme]”。在肿瘤的核心，可以观察到纺锤形、非典型和多形性的细胞群，同时也可以不同程度地发现低级别肿瘤星形胶质细胞的痕迹。细胞多形性包括小细胞、未分化细胞、巨细胞、上皮样细胞、纺锤状细胞、双细胞、脂化细胞和肉瘤样细胞等（small, undifferentiated, giant, epithelioid, spindled, gemistocytic, lipidized, and sarcomatoid cells）。一些肿瘤可能显著显示出特定的模式，有助于在GBMs谱中表征不同亚型。恶性胶质细胞的主要细胞特征是局部组织浸润，通常发生在深部白质束。大多数GBMs表现为核非典型性，更大的细胞结构，多个有丝分裂象和高度的核多形性。在肿瘤的不同部位，细胞结构的显著变化是常见的，如果标本是通过立体定向针活检获得的，可能会导致误诊。

1.2. 胶质母细胞瘤的分类

世界卫生组织(WHO)于2021年建立了胶质瘤的新分类。根据这一分类，成人型弥漫性胶质瘤有三种类型，即星形细胞瘤(异酸脱氢酶IDH突变，2-4级)、少突胶质细胞瘤(IDH突变，1p/19q编码，2-3级)和胶质母细胞瘤(IDH野生型，4级)。在IDH野生型弥漫性和星形细胞胶质瘤背景下，IDH野生型胶质母细胞瘤的诊断依赖于几个标准的存在:微血管增生、坏死、TERT启动子突变、EGFR基因扩增，或+7/−10染色体拷贝数改变。野生型IDH1/2、TERT启动子突变、7号染色体增加、10号染色体缺失和表皮生长因子受体(EGFR)扩增目前被认为是胶质母细胞瘤的分子标志，尽管存在低级别弥散性胶质瘤的典型组织病理学特征。

对比增强磁共振成像(MRI)是GBM的首选诊断技术。研究表明，大多数病例诊断时肿瘤直径一般在5 - 10cm范围内。肿瘤常累及胼胝体，向双侧枕叶和颞叶生长，成像呈蝴蝶状;因此得名“蝴蝶胶质瘤[butterfly glioma]”。手术过程中获得的手术切除肿瘤对于通过组织病理学检查进行结论性诊断是必要的。在无法切除肿瘤或怀疑有转移性GBM的情况下，可在可及部位进行细针穿刺活检。通常建议进行检查以确定胶质纤维酸性蛋白(GFAP)的存在，IDH突变状态和o6 -甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶(MGMT)启动子的甲基化状态。GBM可能被诊断为继发性GBM，其中最初的肿瘤是低级别胶质瘤，发展为高级别胶质瘤，以及原发性胶质母细胞瘤(出现新生)，如图1。GBM患者的总中位生存期(mOS)为15个月，5年生存率不足所有病例的4%。GBM在美国多见于60岁以上，很少出现在儿科病例中。GBM最常见的部位是幕上区(额叶、颞叶、顶叶和枕叶)，其中额叶的发病率最高。IDH突变在低级别胶质瘤和继发性GBMs中很常见。IDH -野生型GBM似乎是从头开始的，没有任何前体，更常在老年患者中被诊断出来。值得注意的是，IDH1或IDH2突变的胶质瘤患者往往比这些基因的野生型患者有更好的预后(GBM-IDH野生型患者的中位生存期:15个月;IDH突变体:31个月)。携带IDH1或IDH2突变的高级别胶质瘤患者也通常比IDH1/IDH2野生型胶质瘤患者更年轻。值得注意的是，2016年WHO对中枢神经系统(CNS)肿瘤的分类将IDH1/IDH2高级别胶质瘤定义为GBM。因此，在分析2021年之前发表的研究结果或2021年之前开始的临床试验结果时，我们应该注意到，之前被归类为GBM的患者群体也可能包括IDH1/IDH2突变的患者，根据目前WHO的分类，这些患者不会被诊断为GBM。

图1。胶质母细胞瘤突变。

GBM肿瘤中最常见的突变是TP53(肿瘤蛋白53，突变频率为31-39%)、PTEN(磷酸酶和紧张素同源物，突变频率为24-37%)、IDH1(突变率为12-20%)、EGFR(14-15%)和NF1(神经纤维蛋白1,15-17%)。然而，PTEN和TP53的突变不被认为是GBM特异性标志物，因为它们在其他类型的癌症中也很常见。在EGFR的情况下，表皮生长因子受体变体III (EGFRvIII)突变体在细胞外区域缺乏267个氨基酸(EGFR基因的2至7外显子)，导致框架内缺失，这是胶质母细胞瘤的特征。其他经常发生突变的基因有PIK3CA和PIK3R1。

另一种基于整合基因组分析的方法主要区分了GBM的四种相关亚型——经典型、前神经型、神经型和间充质型。神经亚型最近被发现代表与肿瘤样本一起收集的非癌细胞，随后被Wang等人驳回。经典GBM的特点是EGFR基因频繁扩增和TP53基因突变。间充质GBM肿瘤中发现NF1、PTEN和RB1突变，如图1。组织学研究表明，经典亚型具有与星形胶质细胞相似的特征，前膜亚型具有与少突胶质细胞相似的特征，间充质亚型具有与星形胶质细胞和小胶质细胞形态相似的特征。

2. GBM的标准治疗方法

2.1. 当前的指导方针

目前的治疗标准主要基于新的Stupp协议。最大手术切除肿瘤后，同时进行30次60 Gy的放射治疗，联合TMZ (75 mg/m2/天，持续6周)化疗和TMZ的6个维持周期(150-200 mg/m²/天，每月前5天)是新诊断的GBM患者的标准治疗(新Stupp方案)。该方法使患者的生存期为14.6个月。研究表明，手术联合化疗和放疗比单纯放疗更有效(mOS 14.6个月vs 12.1个月)。

另一种方法涉及使用血管生成抑制剂(贝伐单抗)，与非贝伐单抗治疗组相比，贝伐单抗治疗组已被证明可改善无进展生存期(PFS) (p = 0.01)和mOS (p = 0.04)。然而，这种治疗仅用于复发性GBMs;标准治疗仍然是新的Stupp方案。贝伐单抗是一种单克隆抗体(MAb)，可结合循环血管内皮生长因子a (VEGF- a)并阻止其与VEGF受体(VEGFR)的相互作用，从而阻止肿瘤内的增殖和血管生长。Montemurro等研究表明，在5736例患者中，仅2279例患者再次行肿瘤手术，mOS改善时间为18.5个月。立体定向放射外科(SRS)后大分割立体定向放疗(HFSRT)被证实可将胶质瘤患者的mOS延长至11个月。二线化疗也是可行的，但应该单独选择药物；且没有标准的治疗方法。

2.2. 肿瘤异质性——GBM有效治疗的一个障碍

GBM治疗的最大挑战之一是其广泛的异质性，即肿瘤间(人群水平差异)和肿瘤内异质性(个体肿瘤差异)。由于在标准和免疫治疗中可能出现并发症，逃避免疫监视的逃逸机制特别相关。众所周知，恶性胶质瘤的化疗敏感性在细胞亚群中是不同的。因此，这意味着药物发现和可能的治疗面临挑战，因为细胞群可能会出现瓶颈，导致随后的肿瘤进展。两种主要模型可以解释胶质母细胞瘤的细胞异质性:克隆进化和癌症干细胞假说，如图2所示。

图2。GBM肿瘤形成的两种模式:克隆进化和肿瘤干细胞(CSCs)。

克隆进化模型提出正常细胞经过一系列突变，最终产生癌细胞，以克隆方式形成肿瘤。CSCs模型表明胚胎或成体干细胞或祖细胞经历突变产生CSCs。CSCs模型表明，胚胎或成体干细胞或早期细胞的突变可产生CSCs，其具有向肿瘤细胞分化的能力。

认识到GBM肿瘤的异质性至关重要。TMZ等治疗方法有可能诱导mutS同源6 (MSH6)基因突变，而这种突变最初并不存在于GBM肿瘤中。有许多评估肿瘤异质性的技术。一种是多重组织采样，发现GBM中存在全基因组范围内的肿瘤内变异性，以及荧光原位杂交(FISH)方法。此外，新一代测序和转录组分析，包括单细胞测序，可以评估单个细胞中的突变，从而深入了解肿瘤的进化和异质性。微流控平台的另一种方法——微流控图像细胞术，能够进行单细胞水平的蛋白质组学分析，从而预测肿瘤的进展和生存。

3. GBM治疗的创新方法

3.1. 伽玛刀

伽玛刀放射外科(GKRS)是Lars Leksell教授在20世纪60年代末开发的一种治疗方法。它在一次性治疗中向肿瘤提供高剂量的辐射。在各种立体定向放射外科技术中，GKRS是世界上最流行的一种。该装置由大约200个钴-60源组成的阵列构成。在许多阵列中，同位素的衰变能够产生光子束(伽马射线)，这些光子束在一个点(通常是肿瘤病变处)对齐和汇聚。由于这种方法，高水平的辐射可以传递到特定的目标，而不会过度辐射正常脑组织，这通常发生在视神经上。GKRS的一个优点是它通常不会对患者造成严重的不良反应。此外，它被认为是一种日益流行的补救性治疗方式，对复发性胶质瘤的负担最小。这种疗法的缺点包括难以靶向大于40毫米的肿瘤或不能很好地观察肿瘤。GKRS也不推荐用于新诊断的GBM，因为它缺乏敏感性。因此，伽玛刀放疗主要作为肿瘤复发后患者化疗的辅助治疗。Kondziolka等在1996年证实了GKRS的生存获益。该研究包括64名GBM患者，在最初诊断后26个月的mOS。当肿瘤进展时进行放射外科，观察到更好的结果。然而，Souhami等在203例幕上GBM患者(最小肿瘤大小为40 mm)的随机双组试验中，观察到单纯放疗与放疗联合GKRS治疗的GBM患者的中位生存期无差异。一种可能的解释是GKRS给量的时间，因为Souhami等人在开始放射治疗前一周给量。因此，GKRS主要作为辅助治疗，而非初始治疗。

Kong等对65例复发性GBM患者同时进行GKRS和SRS治疗，与历史对照组相比，获得了诊断后23个月的预后。Skeie等对77例复发性GBM患者进行了回顾性分析，其中51例行GKRS。证明GKRS是小肿瘤复发时开放手术的替代治疗方法。接受GKRS的患者第二次干预后肿瘤进展时间明显长于只接受再次手术的患者(分别为12个月和6个月)。伽玛刀放疗是一种耐受性良好的辅助治疗，可提供较高的局部肿瘤控制率，但仅适用于一小部分复发性小肿瘤的GBM患者。GKRS的有趣用途被称为前沿放射外科(LERS)方法。这种方法是基于观察到GBM细胞沿着明确的脑白质途径在大脑中迁移。通过靶向这些通路，LERS旨在破坏和破坏它们，从而限制胶质瘤细胞的扩散并改善患者的预后。该方法在临床研究中已显示出巨大的潜力;它已被证明是一种安全有效的辅助治疗新诊断的GBM患者。LERS在早期治疗阶段的成功应用强化了其作为GBM管理的关键和安全组成部分的作用。

3.2. 质子束治疗

质子束治疗(PBT)提供高剂量的辐射而不破坏靶区周围的关键器官和组织。质子和传统光子RT的不同之处在于，质子在其路径的末端会失去能量，而光子则会一直储存能量。因此，PBT的施用提高了辐射过程的精度，并大大减少了健康组织照射的面积。PBT治疗颅内肿瘤的潜力在脑膜瘤患者中得到了证实，PBT应用后患者的PFS和mOS显著改善。这些令人鼓舞的结果导致了在GBM患者中使用PBT的临床试验。Mizumoto等描述了一项研究的结果，在该研究中，46名GBM患者接受PBT作为放射治疗，同时使用两种辅助药物之一:TMZ或盐酸尼莫司汀。PBT联合化疗导致尼莫司汀组的中位生存期为21.0个月，TMZ组的中位生存期为25.7个月。

在剂量方面，PBT是针对个别患者量身定制的，考虑了肿瘤的类型和位置、大小以及与关键结构的接近程度等因素。目标是在保持健康组织功能的同时向肿瘤提供最大有效剂量，这一原则被称为治疗比。

PBT以其精度和减少副作用而突出，但由于其复杂的技术，包括用于质子加速和先进瞄准系统的回旋加速器或同步加速器，因此面临包括高成本在内的限制。这种复杂性导致了比传统RT更高的费用。此外，其精度需要详细的计划和成像，并且与传统疗法相比，其有效性正在进行研究，这突出了进一步试验的必要性。

总之，PBT代表了RT的重大进步，为癌症治疗提供了更高的精度和更少的副作用。它在GBM和其他具有挑战性的癌症类型中的应用仍在继续探索，正在进行的研究旨在最大限度地发挥其治疗潜力，同时解决其局限性。

3.3. 肿瘤治疗领域

肿瘤治疗电场(TTF)使用一种特殊设计的装置，提供干扰细胞分裂的交变电场。这些电场是低强度(1-3 V/cm)和中频(100-300 kHz)[71,72]。TTF是目前FDA和国家综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network)新诊断和复发性GBM指南的一部分。关于TTF是否应该成为医疗标准的一部分，曾有过争论。由于费用昂贵，给患者带来不便，该提议被拒绝。该设备由应用于患者头皮的特殊电极组成，产生TTF。TTF结果的机制尚未被彻底研究，但已证实交变电场影响有丝分裂的细胞。一种假设是它阻止微管形成合适的有丝分裂纺锤体。受影响的肿瘤细胞有丝分裂破坏，阻碍细胞增殖并导致其死亡。TTF几乎不影响非分裂细胞[74]。

Kirson等进行了一项临床研究，在该研究中，与当时的历史对照中位数相比，NovoTTF-100A系统使mOS增加了一倍(62.2周vs 29.3±6周)。基于这些结果，2012年在复发性GBM患者中进行了III期试验。TTF作为单一疗法进行试验，并与化疗进行比较。他们给出了相似的生存期结果(分别为6.6至6个月)。在一项EF-14试验中，695名完成了放疗的新诊断的GBM随机患者也进行了研究。比较单纯辅助TMZ和辅助TMZ与TTF患者组的差异。结果显示，TMZ/TTF组患者PFS延长了2.7个月，mOS延长了5个月。

3.4. 近距离放疗（Brachyterapy）

GBM的近距离放射治疗(BT)利用放射性同位素将电离辐射直接照射到肿瘤部位。辐射源位于组织内或目标附近区域，逐渐发射辐射，并且仅在有限距离内有效。Barbarite等人进行的荟萃分析显示，BT相对于标准治疗具有生存优势。对于部分GBM患者，BT联合其他疗法可能是一种有益的治疗方法。同样，Xiang等人在系统综述中表明，近距离放射治疗对于选定的复发性GBM患者具有可接受的安全性和良好的治疗后临床疗效。

3.5. EGFR和VEGF抑制剂

表皮生长因子受体(Epidermal growth factor receptor, EGFR)是一种跨膜酪氨酸激酶，属于酪氨酸激酶受体(RTKs)的红母细胞白血病病毒癌基因同源物(ErbB)家族。癌细胞中EGFR的激活促进增殖并保护转化细胞免受凋亡。在40-60%的GBM病例中检测到EGFR扩增和突变。最常见的突变变体EGFRvIII发生在约50%的EGFR扩增患者中，并导致EGFR组成性活性。

3.5.1. 表皮生长因子受体抑制剂

EGFR是受体酪氨酸激酶家族的一员，参与细胞生长和分裂的调节。EGFR基因位于染色体7p12上，编码EGFR蛋白。该受体通过结合多种配体被激活，如表皮生长因子(EGF)和转化生长因子-α (TGF-α)。在配体结合后，EGFR经历二聚化和自磷酸化，随后触发一系列途径，如丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)、AKT和Janus激酶(JNK)途径。这导致细胞增殖和分化，以及抑制细胞凋亡。例如，RAS/MAPK通路的激活会导致信号级联并刺激细胞外信号调节激酶½(ERK½)。这些蛋白质依次磷酸化许多下游底物并被运送到细胞核。因此，特定转录因子的活性可能受到调控。EGFR在各种癌症中经常过度表达和/或突变。EGFR抑制剂靶向这种受体并阻断其激活。

吉非替尼和厄洛替尼是EGFR酪氨酸激酶活性的抑制剂。然而，不仅是吉非替尼，厄洛替尼与其他疗法(如TMZ或RT)联合使用也不能改善mOS。结果似乎与基因扩增和野生型或突变型EGFR的表达无关。在厄洛替尼治疗期间，在新发现的GBM中也观察到血小板减少、贫血、淋巴细胞减少和发热性中性粒细胞减少等毒性。该疗法的主要挑战是血脑屏障渗透性低和逃逸机制(例如，磷酸肌醇-3-激酶(PI3K)途径)。

厄洛替尼和吉非替尼治疗GBM的失败诱导了第二代EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)的发展，如阿法替尼和达克米替尼，它们与ErbB家族受体的不止一种受体不可逆地结合。尽管它们被认为能很好地抑制突变型和野生型EGFR，但在临床试验中没有提供特殊的益处。有趣的是，Sepúlveda-Sánchez等人进行的一项II期试验检查了达可替尼（dacomitinib）的使用情况，结果显示EGFRvIII突变患者和未突变患者的mOS存在差异(分别为6.7至7.8个月)。其中一个原因可能是血脑屏障渗透率低。此外，双重人表皮生长因子受体2 (HER2)和EGFR激酶抑制剂拉帕替尼在16例复发性GBM患者中未能表现出治疗效果，其中4例有EGFRvIII表达，6例有PTEN缺失。因此，第三代EGFR TKIs(例如AZD3759或奥西替尼)已被开发出来。他们表现出出色的血脑屏障穿透能力。然而，奥西替尼或AZD3759在GBM患者中的临床试验尚未完成。

另一种抑制EGFR的方法是基于抗体的治疗。单抗，如西妥昔单抗和尼莫妥珠单抗，因其高特异性和亲和力而脱颖而出。迄今为止，它们的单次使用并没有显示出比现有疗法更好的效果。一项联合西妥昔单抗、贝伐单抗和伊立替康三联疗法的II期试验失败了[97]。最新开发的单克隆抗体之一是depatuzumab maadofin (depatux-m)。它主要针对小鼠的EGFRvIII产生，但也与EGFR野生型结合，这提供了高发生率。Lassman等人对639例EGFR扩增的新诊断GBM患者进行了一项III期试验。两组包括RT、TMZ和depatux-m或RT、TMZ和安慰剂。该研究未能达到改善的mOS，但depatux-m组的PFS比安慰剂组更长(8.3个月比6个月)。

3.5.2. VEGF抑制剂

血管内皮生长因子(Vascular endothelial growth factor, VEGF)是血管生成过程中刺激新生血管生长的信号蛋白。它通过细胞表面的受体起作用，主要是血管内部的内皮细胞。这些受体属于RTK家族，被鉴定为VEGFR1、VEGFR2和VEGFR3。在与VEGF结合后，这些受体二聚化并自磷酸化，启动促进内皮细胞增殖和迁移的级联反应。VEGF抑制剂阻断VEGF与这些受体之间的相互作用。

贝伐单抗已被批准作为治疗GBM的二线药物。与欧洲药品管理局(EMA)相反，美国食品和药物管理局(FDA)于2009年接受贝伐单抗用于复发性GBM。贝伐单抗改善PFS。在一项贝伐单抗和伊立替康的II期研究中，6个月的PFS为46%，6个月的mOS为77%。Chinot等的研究表明，贝伐单抗和安慰剂组一年的mOS率分别为72.4%和66.3%。EGFR、血小板衍生生长因子受体(PDGFR)、胰岛素生长因子受体(IGFR)和VEFG的作用机制和总结见图3。

图3。目前的治疗方法抑制EGFR、PDGFR、IGFR和VEGF受体。表皮生长因子受体(EGFR)、血小板衍生生长因子受体(PDGFR)、胰岛素样生长因子(IGFR)、血管内皮生长因子(VEGF)。

3.6. 多种RTK抑制剂

RTKs在细胞周期调控和细胞增殖分化中起着至关重要的作用。细胞外区域的二聚化导致细胞内酪氨酸激酶域的激活。这导致细胞质尾部的自磷酸化并诱导下游信号通路，从而损害细胞凋亡并增加血管生成。由于RTK在多达50%的GBM病例中被扩增和共激活，因此它们被认为是潜在的治疗靶点。一些研究建议抑制多个RTKs;它们共享的下游信号可能会改善结果。Vandetanib是阻断EGFR和VEGFR的多靶点RTK抑制剂之一。另一方面，舒尼替尼靶向VEGFR和PDGFR。伊马替尼是最常见的小分子多重RTK抑制剂。伊马替尼在II期临床试验中的6个月PFS率为16%。在III期临床试验中，它与羟基脲联合使用，而不是单独使用。这项试验的结果突出了它的适度活动;6个月的PFS非常相似(联合治疗组为5%，单药治疗组为7%)[108]。

3.7. PI3K通路抑制剂

磷酸肌醇-3-激酶/蛋白激酶B/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(PI3K/AKT/mTOR)通路被认为是GBM中最失调的下游通路之一。它是由RTK(如EGFR)发起的。pi3k是细胞内脂质激酶家族，可诱导靶向mTOR的蛋白活化，mTOR是细胞信号通路的关键效应物。该家族通过核糖体生物合成和细胞骨架组织介导细胞增殖和迁移等过程至关重要。在15%的GBM病例中观察到PIK3CA基因(编码PI3K某些亚基的基因)的突变或扩增。

此外，在约40%的患者中检测到PI3K拮抗剂PTEN的缺失。PTEN功能的丧失可能通过多种机制发生，包括基因突变(产生功能失调的PTEN蛋白或缺乏PTEN蛋白)，如无义、插入、缺失和移码。染色体不稳定性，尤其是杂合性缺失(LOH)，发生在PTEN所在的染色体10q23位点。其他机制，如表观遗传静默(例如超甲基化)和转录后调控，在PTEN功能丧失中起着至关重要的作用。MicroRNAs (miRNAs)也通过结合PTEN mRNA的3 '非翻译区(3 ' utr)抑制PTEN的翻译，从而起到下调PTEN的作用。由于RTK启动PI3K通路，因此有研究表明，PI3K/AKT/mTOR通路抑制可能是替代低效RTK抑制的重要方法。此外，由于活化的AKT能够磷酸化mTOR，这一途径被认为是GBM侵袭的部分原因。这反过来又使细胞周期蛋白D1与细胞周期蛋白依赖性激酶(cyclin dependent kinase, CDK)结合并刺激细胞分裂。

布帕利西布（buparisib）是PI3K抑制剂，在血脑屏障中具有显著的渗透作用。它在体内抑制已建立的人类肿瘤异种移植物的生长。buparisib的II期试验显示，8%的患者达到了6个月的PFS。Sonolisib疗效的II期试验也显示出类似的阳性结果，6个月的中位PFS为17%。目前，泛AKT抑制剂帕他色替（ipatasertib）正在I/II期临床试验(NCT02430363)中进行测试。另一种抑制该途径的方法是mTOR抑制剂，如雷帕霉素(西罗莫司)。已经产生了几种雷帕霉素类似物，例如替西莫司和依维莫司。它们具有更好的生物利用度，并且这些分子都是FDA批准的药物。在几个II期临床试验中，它们显示出很少的抗肿瘤活性。在一项研究中，依维莫司联合TMZ和RT实现了8.2个月的PFS，而对照组为10.2个月。

3.8. 免疫疗法

3.8.1. CAR-T细胞

表达嵌合抗原受体(CAR)的基因工程T细胞和NK细胞是治疗血液系统恶性肿瘤和实体瘤的细胞毒性细胞。它们含有工程合成受体，主要靶向淋巴细胞对抗表达特定靶抗原的细胞。CAR细胞将单克隆抗体的抗原结合位点与T细胞的共刺激结构域结合。它们的生产和给药过程如图4所示。

图4。CAR-T细胞的产生和给药。嵌合抗原受体T细胞(CAR-T细胞)。

CAR-T细胞的关键特征是它们与细胞表面的靶抗原结合，不依赖于主要的组织相容性复合体MHC受体。它们的效率受到几个因素的限制，如免疫抑制肿瘤微环境(TME)、CAR-T细胞的运输和浸润不足，以及它们较弱的持久性和活性。近年来，在血液系统恶性肿瘤中的结果引起了研究人员的好奇心，他们对包括GBM在内的实体肿瘤的这种治疗产生了极大的兴趣。

制造出的CAR-T细胞被给予患者，以破坏表达已鉴定的肿瘤抗原(TA)的GBM细胞。目前已完成EFGRvIII、肿瘤相关抗原IL-13受体α 2 (IL13Ralpha2)、HER2等多个靶点的临床试验。另一种方法是使用EGFRviii特异性CAR-T细胞来产生双特异性T细胞接合物(bite)。这种双特异性单抗可以将T细胞连接到野生型EGFR细胞，克服异质性GBM细胞的EGFRvIII对特异性CAR-T细胞的EGFRvIII的抗性。它们可以成功地消除癌细胞，并延长原位移植GBM细胞系或患者来源的胶质瘤神经球小鼠的存活时间。

相比之下，这些CAR-T细胞的使用并没有显示出CAR-T细胞治疗的生存益处。CAR的另一个目标是在58%的GBMs中过度表达IL-13受体，并与预后不良相关。研究表明，多次输注靶向IL13Ralpha2的CAR-T细胞在复发性多灶GBM患者中使肿瘤消退，并且在切除的肿瘤腔内未观察到毒性作用，随后在脑室系统灌注。患者表现出明显的临床和影像学反应，尽管在治疗开始7.5个月后复发。IL13Ralpha2特异性CAR-T细胞是有效且安全的，在首次人体中试研究中报道了良好的临床反应。临床试验的另一个目标是HER2。这是一种在正常表皮细胞中表达的表皮生长因子受体，但它在包括GBM在内的几种癌细胞中过表达。成功给药1 × 108个HER2特异性CAR-T细胞，用CD28构建。ζ内结构域，在GBM患者中进行，没有剂量限制性毒性作用。HER -2靶向CAR-T细胞治疗建立了可接受的安全性，16例患者中有1例获得部分缓解，7例在8周至29个月期间病情稳定。除了这三个靶点外，还有几个正在进行的临床试验，包括B7- h3(免疫检查点抑制剂B7家族)、CD147(分化簇147,basigin)、GD2(二对话甘脂苷，一种肿瘤相关抗原)、MMP2(基质金属肽酶2)和NKG2D(来自CD94/NKG2家族)配体。临床前研究主要集中在CAIX、CD70、CSPG4、EphA2、TROP2等分子。

使用CAR-T细胞疗法治疗GBM的主要限制是免疫抑制性TME、血脑屏障通路受限、毒性、细胞因子释放综合征、肿瘤溶解综合征或选择性抗原丢失。GBM中的异质表达通常会导致逃逸变体的产生，对CAR-T细胞治疗产生抗性。为了最大限度地降低治疗耐药的风险，CAR-T淋巴细胞可以靶向多种抗原或与协同治疗相结合。研究表明，在缺氧条件下，CAR-T细胞在TME中的效率更高，这可以通过增强CAR-T细胞在缺氧转录因子HIF-1α亚结构域中的表达来获得。

3.8.2. CAR-NK细胞

在car中，CAR-NK细胞作为一种潜在的癌症免疫治疗工具受到了更多的关注[135,136]。这种方法的优点是可能给药给hla不匹配的患者，允许现成的治疗[135]。另一个优势是移植物抗宿主病的风险较低，通过树突状细胞编辑调节适应性免疫反应或不诱导细胞因子释放综合征。到目前为止，FDA只批准了一个系列，即NK-92细胞。因此，大多数测试都集中于此(例如，NCT03383978)。目前提高CAR-NK细胞抗肿瘤活性的策略包括:增加趋化因子受体CXCR4的共表达以促进肿瘤部位的归巢[137]，以及双EGFR-和egfrviii -靶向CAR-NK细胞。这两种策略在佩戴同种异种GBM移植的NSG小鼠中均显示出更好的肿瘤控制效果。治疗复发性胶质母细胞瘤的CAR2BRAIN临床试验目前正在评估颅内注射HER -2特异性NK-92细胞的效果。在三个剂量水平后，未发现毒性(NCT03383978)。基于小鼠模型，研究表明静脉注射NK-92细胞系衍生的CAR-NK细胞在没有超声干扰的情况下不能穿过血脑屏障。因此，注射细胞的首选途径是颅内给药途径。CAR-NK细胞应用于GBM患者的实际结果是良好的，但CAR-NK细胞治疗GBM的疗效还需要临床试验的结果来评估。

3.8.3. 树突状细胞疫苗

近年来，人们广泛讨论了通过免疫疗法对抗和稳定肿瘤状况的潜力，尤其值得注意的是疫苗疗法的建议。已经开发和测试了许多具有不同免疫学基础的疫苗，用于治疗GBM。GBM疫苗常用的四种方法包括肽疫苗和DNA疫苗，它们利用肿瘤本身的遗传信息，具有高度特异性;细胞疫苗，基于用肿瘤抗原制备的树突状细胞(dc);以及使用病毒载体的基于mRNA的疫苗。总的来说，这些策略背后的基本原理是引发免疫反应，解决肿瘤逃避个体免疫系统的能力。DC是抗原呈递细胞，对活跃的T细胞应答至关重要。通常，它们不存在于正常的脑实质中，而只存在于血管成分中(如脉络膜丛或脑膜)。这些空间提示外周DC向中枢神经系统的迁移途径的效力。

该疗法包括从外周血中分离DC或从外周血中体外诱导单核细胞来源的DC(MoDCs)。图5展示了获取和交付DCs的过程。

图5。DC制作和管理。DC，树突状细胞。

直流电源多种多样，但主要电源通常是MoDC。这些细胞在体外与多种肿瘤抗原一起脉冲，以允许肿瘤抗原的摄取、加工和呈现。患者接受装载肿瘤相关抗原(TAA)的DC，它可以迁移到淋巴结并在HLA分子上呈现TAA衍生的肽。树突状细胞疫苗(DCVs)旨在增加大脑中的抗肿瘤T细胞肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)。Heimberger等人用560个胶质瘤细胞系的裂解物脉冲DCs接种小鼠。它们被转染了突变EGFRvIII的小鼠同源物。结果表明，DCV可使存活动物产生抗肿瘤记忆。在预防性和治疗性DCV环境中进行了大量动物研究。

由于实验方面的原因，大多数患者在DCV之前接受了细胞减少手术。对于DCV是否应该在最大切除之前或之后，作为TMZ的联合治疗，在RT之后，或任何其他变体，没有明确的共识。研究表明，切除程度也是预测生存的一个方面。疫苗治疗已被证明对残留疾病有益。相比之下，Buchroithner等人发现切除的程度与生存无关。在新诊断的患者中，由于较少的前处理，有更好的免疫反应的趋势。DCV的目标是诱导抗原靶向免疫反应。

对于GBM的现代治疗的未来，最有信息的是这些正在评估临床效率的三期DCV试验。Liu等人的研究显示，所有患者的长期存活时间和预后均为23.1个月(DCV组和对照组)。但是，目前还没有其他数据。基于II期试验,我们可以看到一些趋势。在两项随机试验中,34例和25例新诊断患者分别在31.9和17个月时出现mOS。与对照组(15个月和10.5个月)相比,接种疫苗组的临床结果有显著改善。在另一项随机二期试验中,41名新诊断和复发的GBM患者也获得了类似的结果。他们发现,直流电压将mOS延长至13.7个月,而对照组为10.7个月。在两项随机二期试验中,76例和124例新诊断的GBM患者的更大队列患者在直流电压组和对照组之间没有显着差异(分别为18.8个月对18.9个月和17个月对15个月)。从这两项试验得出的积极临床结果显示,接种疫苗的患者的PFS得到改善(11.2个月vs。9个月)。对DCV的研究经常检查其他免疫刺激物如何使其更有效。批处理等人比较了新诊断GBM患者混合GM - CSF或破伤风——白喉类毒素后直流电压与CMVpp65 mRNA转移直流的数据。他们报告了41.1例(GM-CSF)患者的金属氧化物半导体和41.4个月(相比之下,接受非脉冲直流的对照组患者为18.5个月)。仍有一些问题没有明确的答案,例如,尚不清楚全肿瘤细胞来源的TAA还是分子定义的TAA更能诱导抗肿瘤反应。实际结果表明，TAA具有全肿瘤细胞来源的优势，适用于异质性极强的GBM。因此，在GBM中使用整个肿瘤溶解方法的一个缺点是，其他抗原可能会稀释裂解液中的特定免疫原性抗原。这可能导致DC摄取和呈递免疫原性抗原以启动肿瘤反应的效率和效果较低。

DCV治疗的另一个挑战是有效的给药。中枢神经系统通过免疫系统的循环细胞严格调节免疫监视过程。其中一种可能性是肿瘤内应用DCs。研究表明,肿瘤内应用GL261裂解物负载直流的疗效低于皮下应用,两种方法联合使用可显著提高生存率。据我们所知，肿瘤内应用尚未在GBM的临床试验中进行分析。免疫疗法需要克服的障碍是TME，因此在DCV中也是如此。这可能是免疫抑制的一个原因，这与肿瘤大小和手术细胞减少有关。

3.8.4. 免疫检查点抑制剂

目前免疫疗法的结果鼓励使用免疫检查点抑制剂(ICIs)，如抗原程序性细胞死亡(PD-1)抗体，该抗体首次被批准用于治疗恶性黑色素瘤。Pardoll等研究表明，程序性细胞死亡配体1 (programmed cell death ligand 1, PD-L1)在胶质母细胞瘤肿瘤中的高表达与较差的生存率相关，这使其成为GBM的治疗靶点。免疫检查点通过平衡抑制和调节作用来调节免疫系统。因此，他们获得了自身耐受（ self-tolerance）。最常见的途径是PD-1/PD-L1途径或细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4 (CTLA-4)。他们的发现无疑改变了癌症免疫治疗领域。靶向CTLA-4、PD-1或吲哚胺2,3-双加氧酶1 (IDO)的ICIs在胶质瘤小鼠模型中取得了令人鼓舞的临床前结果。然而，他们未能证明GBM患者的生存益处。少数病例显示出辉煌的结果，例如一名60岁复发性GBM患者接受纳武单抗治疗两年，无任何进展、毒性或需要皮质类固醇治疗。患者接受纳武单抗(抗PD -1抗体)或贝伐单抗(抗VEGF)治疗。与其他治疗组相比，这两种药物联合使用并没有改善mOS。在III期试验(NCT02667587)期间，进一步将纳武单抗添加到标准治疗中，评估了在新诊断的MTMT甲基化GBM患者中，除TMZ + RT外，抗PD -1与TMZ + RT的疗效。该研究纳入了716例新诊断的GBM患者，未能达到改善mOS的主要终点。即使在这些不成功的试验之后，也有新的治疗方法可以产生更好的结果，例如Cloughesy及其同事的一项随机、开放标签的先导研究。在这项研究中，一种抗PD -1药物(派姆单抗)被作为新辅助药物给予患者。通过诱导TIL功能激活和TME内干扰素(IFN-γ)反应的产生，Pembrolizumab在切除前显著改善了mOS和PFS。

第二受欢迎的ICI是CTLA-4；几项I期试验正在评估其安全性。I期试验NCT02794883评估了抗CTLA -4和抗PD -L1抗体在复发性GBM患者中的安全性。I期试验NCT02311920评估了抗CTLA-4或抗PD -1药物与TMZ联合治疗新诊断的GBM或胶质肉瘤患者。综上所述，尽管ICIs在改善总生存期方面没有显示出治疗GBM的显着益处，但评估抗CTLA -4和抗PD - L1抗体安全性的I期试验表明，对其安全性和潜在疗效的研究正在进行中。尽管这些对安全性和有效性的初步分析在改善临床结果方面取得了有限的成功，但仍需要进一步研究，以更好地了解如何将这些疗法最佳地用于GBM治疗。

迄今为止，ICIs作为单药治疗GBM仍然无效，也没有FDA批准的GBM免疫治疗方法。希望联合治疗能够提高免疫治疗的效率。为了增加找到最佳治疗方案的机会，越来越多的抑制剂被测试，如CD-27、LAG-3和IDO，作为另一个免疫检查点。

目前正在研究的一种新的免疫治疗策略是抗PD -1辅助和新辅助单药治疗联合手术切除。研究表明，在35例可手术切除的复发性GBM患者中，与仅接受辅助抗PD -1治疗的患者相比，提供新辅助和辅助抗PD -1治疗可改善mOS。在II期试验NCT02550249中发现了令人鼓舞的结果，其中患者在GBM手术切除后接受了新辅助抗PD -1和辅助抗PD -1;该研究涉及30例患者，27例复发性GBM, 3例新诊断的GBM。结果表明，新佐剂抗PD -1增强了趋化因子转录的表达，增加了TCR在TILs中的克隆多样性，增加了肿瘤免疫细胞的整体浸润。然而，在这项研究中没有发现临床益处。

尽管免疫疗法很有效，但也有一些严格的限制。它们的主要障碍是血脑屏障和肿瘤内异质性，它们在免疫治疗耐药中起着至关重要的作用。其他包括肿瘤微环境，它可能抑制T细胞、髓源性抑制细胞(MDSCs)和细胞因子的免疫反应。为了增强免疫激活，联合疗法可能会有所帮助。此外，免疫疗法可能会激活针对健康组织的免疫反应，导致自身免疫反应和其他不良反应。

3.8.5. 溶瘤细胞的病毒

免疫治疗技术经常遇到与高度抑制性TME相关的困难。溶瘤病毒(OVs)治疗可能是解决这一问题的一个有趣的方法。OVs使用基因工程病毒，这种病毒可以选择性地感染GBM细胞并在细胞内复制，诱导细胞裂解并释放肿瘤抗原。因此，由于抗原提呈细胞(APCs)的刺激，可能会触发适应性抗肿瘤反应。许多类型的病毒已成功用于临床前试验，包括腺病毒、单纯疱疹病毒、细小病毒和麻疹病毒。然而，已经进行了各种临床试验，证明了OVs的安全性和有效性。其中之一是Cloughesy等对Toca 511进行的一期试验。大约20%的GBM患者在瘤内接受病毒治疗后出现了完全持久的反应。在一些接受Toca 511 + Toca FC-PMC治疗的复发性高级别胶质瘤患者中发现了持久的完全缓解。另一种病毒G47Δ在日本获得了有条件和有时间限制的GBM治疗批准。这是一项II期试验的结果，该试验显示G47Δ启动后总生存期为20.2个月。瘤内溶瘤性疱疹病毒G47∆在残留或复发的胶质母细胞瘤中进行了2期试验，PMC (nih.gov)。最近的一项I期临床研究测试了CAN-3110的疗效，CAN-3110是一种溶瘤性疱疹病毒，经过特异性修饰，可以在肿瘤细胞中优先复制。共有41例胶质母细胞瘤患者注射了OVs。治疗引起肿瘤区域淋巴细胞数量的显著增加。然而，它只与单纯疱疹病毒1型血清阳性患者的较长生存期相关。结果似乎很有希望，但仍需要对治疗及其机制有更深入的了解。

4. 导航血脑屏障和免疫逃逸机制

4.1. 血脑屏障

血脑屏障是循环系统和中枢神经系统之间的半透性边界。血脑屏障包括三种主要的微血管成分:血脑屏障内皮细胞、星形胶质细胞端足和周细胞。它们限制了亲水分子通过血脑屏障的胞外通量。血脑屏障对气体是可渗透的，但对胰岛素和瘦素等大分子形成屏障。病理上，许多增加血脑屏障通透性的化学介质在肿瘤存在的区域被释放。

在GBM病例中，由于微血管中紧密连接蛋白claudin-1的表达缺失，血脑屏障被特别破坏，而claudin-5和occludin在增生血管中显著下调。在胶质瘤中，SF/HGF似乎可以刺激肿瘤细胞的运动性、侵袭性和蛋白酶的表达。它似乎也参与了新生血管的形成过程。在高级别胶质瘤中，血脑屏障的破坏产生血脑肿瘤屏障(BBTB)。这种情况的发生是由于高级别胶质瘤的高代谢需求造成缺氧区域。它引发VEGF过表达和血管生成。因此，血脑屏障和血脑屏障为治疗剂制造了障碍。然而，一些治疗药物可能会增加血脑屏障的渗透，如TMZ、甘露醇、缓激肽激动剂和皮质类固醇。一个潜在的新解决方案可能是纳米载体介导的治疗，以克服血脑屏障的问题。最近的进展表明，纳米颗粒可以与脂质体、树状大分子、金属离子或聚合物胶束结合。一些纳米颗粒专门用于受体介导的胞吞作用(将配体与血脑屏障内皮细胞上的受体结合);然而，另一些则是利用血脑屏障的表面电荷通过吸附介导的胞吞作用起作用。这增强了载药化合物有效穿过血脑屏障的能力，为克服GBM干细胞介导的化疗和放疗耐药提供了新的潜力。将化疗与RNA干扰(RNA interference, RNAi)分子结合在同一纳米载体内，可同时抑制肿瘤生长并降低耐药机制。纳米载体可用于将免疫调节剂(如检查点抑制剂)直接递送到肿瘤部位，这将有助于调节肿瘤微环境，从而增强抗肿瘤免疫。

4.2. 免疫逃逸机制

开发有效治疗GBM的关键和最困难的障碍之一是肿瘤的异质性。这种异质性表现在不同的层次上。细胞异质性是指由于同一肿瘤内共存多个转录亚型和亚克隆而导致的特定细胞之间的差异。空间异质性表明，GBM表现出不同程度的强化和中央坏死，表明一个高度血管化但缺氧的核心被相对充氧的外周包围。其他类型的异质性包括原发性和复发性GBM以及各种TMEs之间的差异。上述方面暗示了对细胞毒性化疗、RT和免疫疗法的不同耐药性。局部微环境的免疫调节机制可影响肿瘤本身;但另一方面，肿瘤可以改变局部环境，抑制免疫反应。因此，“癌症免疫编辑”细胞进化以避免具有抗肿瘤特性的白细胞免疫介导的消除。其他免疫抑制特性可能包括PD-L1的表达或抑制性细胞因子的分泌，这也有助于降低免疫原性。膜性PD-L1表达与淋巴细胞富集的肿瘤区域相关。有趣的是，它可以用来定义癌症对免疫治疗的反应。此外，GBM肿瘤表达Fas配体(CD95)，该配体与T细胞上的Fas (CD95/APO1)结合，导致其凋亡，从而使GBM细胞逃避表达Fas的T细胞的裂解。GBM肿瘤还分泌许多其他免疫抑制分子，使免疫逃逸。

5. 结论与未来展望

尽管有许多努力和重要的研究，GBM仍然是最致命的癌症之一。目前，各种改善GBM治疗的疗法针对不同的癌症发展点。其中一些是基于物理方法，如质子束治疗或肿瘤治疗领域。此外，还有当今免疫学和分子生物学的成就——抗体、抑制剂分子和修饰免疫细胞。此外，越来越精确的抗原选择和生物技术的进步使创造特异性CAR结构成为可能。CAR-T细胞结合了精致的抗原特异性、多功能性和细胞免疫的效力，在治疗癌症方面具有巨大的潜力。一些CAR-NK细胞也可能成为现成的产品。另一种新兴疗法是OV疗法，它利用经过改造的病毒来感染和破坏肿瘤细胞。其中一些OVs还被设计用来刺激对肿瘤的免疫反应。除了这些方法之外，基因编辑技术，特别是涉及CRISPR/Cas9的技术，正在探索其纠正与GBM相关的基因突变或破坏有助于肿瘤生长和治疗抗性的关键途径的潜力。这种基因干预可以为更有针对性和更有效的治疗提供途径。此外，microRNA在GBM发病机制中的作用是另一个正在深入研究的领域。靶向这些microRNA的治疗方法可能潜在地抑制肿瘤生长或增强癌细胞对现有治疗的敏感性，为控制这种疾病提供了一种新的方法。这里描述的大多数方法只能使患者的中位生存期增加几个月。然而，这些都是迈向GBM完全个性化治疗的第一步。当今治疗的主要挑战之一是创造一种靶向治疗，但也可以穿透血脑屏障。在描述这种创新治疗方法时，还必须考虑到它们的高成本和在许多国家的有限可用性。此外，与标准治疗相比，许多这些疗法并没有提供显著的益处。然而，它们各自的组合仍未被探索，但可能对克服GBM至关重要。