 导语 吡咯结构作为一种重要的含氮杂环，广泛存在于天然产物、药品、材料和染料中。多取代吡咯药物在临床治疗中经常被用来治疗肿瘤、冠心病、高胆固醇血症、炎症等疾病(Scheme 1a)。因此，如何在药物、天然产物和生物活性小分子中引入多取代的吡咯骨架以提高其药代动力学和活性是有机合成领域的热点问题。近日，贵州民族大学王俊雷副教授课题组在该领域取得突破，报道了一种可见光介导1,5-氢原子转移一步合成多取代吡咯的反应。相关研究成果近期发表在Org. Chem. Front. (DOI: 10.1039/D4QO00953C)。 前沿科研成果 光诱导芳基碳碘键活化促进的1,5-氢迁移反应，高效构筑多取代吡咯骨架结构 几十年来，化学家们开发了许多合成策略来构建复杂的含吡咯的天然产物，如Hantzsch反应、Knorr反应、Paal-Knorr反应。此外，过渡金属催化、多组分反应和电化学环化在温和的条件下提供具有优良的区域选择性的吡咯的研究报道也层出不穷。近年来，Tonks(Scheme 1b)、Davies(Scheme 1c)、江智勇(Scheme 1d)等课题组在合成多取代吡咯研究方面取得了较大进展，但大多数现有的方法仍存在某些缺点，如前驱体难以获得、反应条件恶劣、官能团相容性差等。因此，开发在温和的反应条件下，利用简单的起始原料获取多取代吡咯结构的策略具有重要意义。
图1：药物化学中的吡咯和多取代吡咯的合成策略（来源：Org. Chem. Front.） 王俊雷副教授课题组近年来一直致力于光诱导惰性碳氢键活化反应研究，基于前期研究基础(Org. Chem. Front., 2023, 10, 4394-4399.)，提出了一种利用光诱导1,5-氢原子转移过程，室温条件下实现一步合成多取代吡咯的策略。 首先作者以邻碘苯甲酰吡咯烷1a和苯丙炔酸甲酯2a为模板底物进行条件筛选。最终，通过以Ir(dFCF3ppy)2bpyPF6为催化剂 、4倍当量的DIPEA作为还原剂、1 mL的乙腈作为溶剂，425-430 nm的光照下室温反应36小时，以60%的分离产率得到目标产物3a。 在确定了最优反应条件下，作者对邻碘苯甲酰胺的官能团耐受性进行了考察（图2）。脂肪族环上具有不同取代基的2-碘苯甲酰吡咯烷成功转化为相应的多取代吡咯骨架，产量为38-60%（3a-3c），含有六元环胺的底物，如2-甲基哌啶、吗啉等结构，可以顺利得到目标产物（3d-3f），产率为29%-48%。含有OAc、OBn、OMe和OMs官能团的底物分子，可以以34%-64%收率得到所需的聚取代吡咯（3g-3j）。此外，还观察到，含有苯环的1k的底物也可得到目标产物，以58%的收率提供所需产品的3k。然而，在最优反应条件下，四元环和开链结构的邻碘苯甲酰胺（1l-1o）底物在最优条件下不反应。
图2：2-碘苯甲酰叔胺的普适性研究（来源：Org. Chem. Front.） 此外，作者也对不同取代基的炔烃的官能团耐受性进行了考察（图3）。对于多种内炔底物，得到了多取代吡咯骨架（4a-4d），产率为49%-64%。含戊基、烯丙基等不饱和结构的内炔底物在最佳反应条件下成功实现了转化，得到了环化产物（4e、4f），收率分别为33%和41%。对于杂环取代内炔底物2h，得到环化产物4g，收率为42%。对于-OMe、-F、-Cl、-Br、-tBu、-CF3等取代基团的的苯丙炔酸酯，得到了多取代吡咯骨架结构（4i-4n），产率为29%-72%。苯环上不同取代位置的苯丙炔酸酯，以中等收率得到相应的产物（4o，4p）。此外，当应用烯炔作为反应试剂时，该反应可以以33%的产率得到目标产物4q。吡啶炔酸酯、丁炔二酸二甲酯在最优条件下没有分离得到目标产物。
图3：炔烃试剂的普适性研究（来源：Org. Chem. Front.） 为了进一步证明这一策略的合成潜力，作者进行了放大反应和复杂的天然产物修饰（图4）。克级放大反应以53%的产率实现了转化，5种天然产物成功提供了相应的多取代吡咯骨架化合物（5a-5e）。
图4：应用研究（来源：Org. Chem. Front.） 基于控制实验、自由基捕获实验、氘代实验结果，作者提出了如下反应机理（图5）。光催化剂IrIII(dFCF3ppy)2bpyPF6在425-430 nm蓝色LEDs的照射下被激发到激发态*IrIII(dFCF3ppy)2bpyPF6，随后经单电子转移过程被DIPEA还原，得到IrⅡ(dFCF3ppy)2bpyPF6和自由基阳离子，紧接着IrⅡ(dFCF3ppy)2bpyPF6被1氧化返回基态IrIII(dFCF3ppy)2bpyPF6，同时伴随着芳基碳碘键活化得到自由基中间体8。随后，经分子内的1,5-氢原子转移过程得到自由基中间体9。9和2反应得到中间体10，10经自由基加成，氢攫取和芳基化得到多取代吡咯结构3。
图5：可能的机理（来源：Org. Chem. Front.） 综上所述，该课题组发展了一种温和条件下通过1,5-氢原子转移途径合成多取代吡咯的策略。该策略有着良好的官能团耐受性，反应起始原料简单等优点，为绿色、高效、一步构筑多取代吡咯骨架结构提供新思路。 论文信息 Visible-light-mediated synthesis of polysubstituted pyrroles via CAr-I reduction triggered 1,5-hydrogen atom transfer process Junlei Wang, Qinglin Xie, Guocheng Gao, Guofen Wei, Xinxin Wei, Xuemei Chen, Daohai Zhang, Hongqing Li and Binbin Huang Org. Chem. Front., 2024, Accepted Manuscript 王俊雷副教授简介 王俊雷，贵州民族大学副教授，硕士生导师。2020年1月毕业于哈尔滨工业大学，师从夏吾炯/杨超教授。主要从事有机光化学、电化学合成反应研究，主持贵州省科技厅、贵州省教育厅、贵州民族大学自然科学基金各1项，参与国家自然科学基金1项，以第一和通讯作者在Green. Chem., Chem. Commun., Org. Chem. Front., J. Org. Chem.等期刊发表论文10余篇，申请发明专利7项，授权4项，现指导硕士研究生3人（2024年第一届毕业生）。课题组网站：https://hhxy./info/1034/4809.htm 邀稿 |
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